张祥根，黄 衍

（交通运输部上海打捞局/上海水下救捞工程技术研究中心，上海200090）

机体受高气压作用时出现的与认知、运动功能障碍有关的一系列症状和体征，称为高压神经综合征（high pressure neurological syndrome，HPNS），临床表现为头痛、震颤、肌阵挛、认知功能降低和脑电图改变[1]。压力过高是HPNS 形成的重要因素，通常在压力达到1.5 MPa 以上才开始出现，如压力上升速度过快或潜水员对HPNS 高易感性，HPNS 可提前出现[2]。HPNS 常见于大深度氦氧饱和潜水，随着饱和舱室压力的不断升高，舱内潜水员普遍会出现不同程度的头晕、恶心等自主神经调节障碍症状[3]，随着潜水深度的继续攀升，潜水员的不适反应愈加明显，并可能影响加压进程，实际作业或研究被迫中止。因此，国内模拟巡回潜水作业深度如欲在493 米[4]的基础上进一步突破，有必要全面、系统了解HPNS，针对其发病机制采取一些干预措施，以降低HPNS 对潜水员的影响。本文着重阐述有关HPNS 发病机制的研究进展，为干预措施的制定提供依据。

1 HPNS 概念的由来

1.1 氦氧混合气替代空气作为潜水呼吸气体的原因 在潜水早期阶段，人类主要采用呼吸空气进行潜水，但当潜水深度超过30 米时，潜水员神经系统会出现一系列功能异常，类似醉酒，主要表现为先是兴奋，然后产生智力迟钝、头昏、记忆力减退等。1834年Junod 首次对这种现象进行了描述[5]，1899 年Meyer 首次提出氮麻醉概念和“类脂质”假说。两年后Overton 也得出类似结论，从而形成著名的Meyer-Overton 假说[6]。这些研究结果使人们意识到采用空气作为潜水呼吸气的局限性，开始寻求其它的混合气体，如氦氧混合气，从而实现潜水作业深度的突破。氦氧混合气密度小，与空气相比，呼吸阻力显著降低。氦氧混合气最初用于气道阻塞性患者的抢救[7]，后来逐渐用于深潜水（深度超过50 米），甚至饱和潜水，突破氮麻醉引起的潜水作业深度的限制[8-11]。

1.2 HPNS 与氦氧混合气潜水的孪生关系 氦气的生化活性不是完全惰性，超过一定压力后会诱导器官或组织产生生物效应[12-13]。高分压氦会导致黑质酪氨酸羟化酶表达增强，海马部位星形胶质细胞增多，肾上腺也会受到一定程度的损害，Bax 蛋白表达异常增加[14]。1965 年 Bennett 在大深度（1 500 英尺）潜水实验中，首次发现采用氦氧混合气作为呼吸气时潜水员肢体末端会产生非自主颤抖，称之为“氦震颤”[15]。1968 年 Brauer 首次提出 HPNS 概念，并对其各种症状与体征进行了系统描述，当潜水超过一定深度时，潜水员会产生震颤、肌阵挛性抽搐、嗜睡、脑电图改变、视力障碍、恶心、头晕、心理行为障碍等表现。Talpalar 等也有类似描述[16]。因此，HPNS 已成为限制大深度饱和潜水的主要难题[17]，制约饱和潜水深度的进一步延伸。

2 HPNS 发病机制的研究与探讨

1962 年美国杜克大学组织代号为“人在海中”和“Atlantis”系列大深度饱和潜水实验。1969—1980年国际水下生理学协会七次专题讨论会均将HPNS作为议题，探讨HPNS 的发病机制和防治策略。1978年法国著名潜水公司COMEX 组织代号为“Hydra”系列实验，采用氦氧混合气，甚至氢氦氧混合气作为潜水呼吸气，极大突破了潜水深度，模拟饱和潜水深度达到701 米，实际海底饱和潜水作业深度达到534 米[18]。然而，针对HPNS 发病机制的研究仍很有限，虽有诸多假说，但确切机制仍不明了。国内外各科研院所根据自身对HPNS 发病机制的理解，尝试了各种防治措施，大多只能缓解HPNS 的部分反应，甚至还会产生新的问题，潜水员不舒适感仍较强烈。

目前关于HPNS 发病机制主要有以下几种理论和观点：类脂质假说、Ca2+内流阻断引起的氨基酸释放失衡、高压环境引起的兴奋性氨基酸受体增强效应、机体缺钙、纹状体多巴胺受体增多、突触传递功能受到抑制、高尔基体相关逆行蛋白复合物发生改变等。

2.1 类脂质假说 大深度饱和潜水载人实验采用氦氧混合气加压，细胞疏水膜吸收氦气后体积扩大，导致细胞膜上脂肪酸的分子运动减弱，膜流动性降低[19-20]。生物膜的许多功能与膜的流动性相关，膜流动性降低会影响机体代谢[21]。有学者发现，在高压环境下细胞膜获取ATP 的能力下降，舱内高压气体对ATP 酶的抑制达到20%[22]，这可能与HPNS 癫痫样症状相关。膜流动性降低也会影响细胞内部、细胞间以及细胞与外界环境的信息传递，影响神经信号传递效率[23]。在实际饱和潜水中舱内潜水员出现一定程度的认知功能下降，可能与膜流动性降低相关。众多学者认为，氦气进入细胞膜后不仅局限于溶解效应，还会与细胞膜上蛋白质作用，通过结合神经递质受体等蛋白，影响神经传递[24]。

2.2 Ca2+内流过度引起认知功能障碍 大深度饱和潜水实验时，由于受到舱内高压气体的影响，过度Ca2+进入神经元，激活神经元内一氧化氮合酶，生成自由基过氧化亚硝酸盐，产生兴奋性毒性，导致小脑神经细胞死亡，引起运动延迟和认知功能障碍[25]。

2.3 Ca2+内流阻断引起的氨基酸释放失衡 机体暴露于高压环境下，静水压会直接影响细胞Ca2+内流通道，细胞内Ca2+浓度异常增加，为避免对脑内神经元的进一步损伤，机体阻断了Ca2+内流通道[26-27]，导致大脑皮层突触甘氨酸、γ－氨基丁酸（GABA）的Ca2+依赖性释放减少，而兴奋性氨基酸［N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）与谷氨酸］释放显著增多，机体出现类似癫痫样症状[28]。小鼠实验表明，暴露于高气压，海马区NMDA 受体离子电流增强，结合其他机制，进一步促进HPNS 的发生[29]。舱室内高压气体通过阻断Ca2+内流通道，降低抑制性氨基酸（甘氨酸、GABA）的释放[30]，而兴奋性氨基酸（如NMDA）的释放不受高压环境的影响。高压可能通过调节NMDA 和GABA 的释放过程，促进HPNS 类癫痫症状的发生。舱内潜水员脑电图（EEG）波谱出现异常改变，主要表现为慢频波（θ、δ）的功率谱密度普遍加强，θ 波尤为明显。美国杜克大学“Atlantis”系列饱和潜水实验证实，θ 功率谱密度增加值超过 80%[31-32]，法国COMEX 公司在450 米饱和潜水实验中，发现舱内部分人员θ 功率谱密度增加甚至超过200%[33]。这些结果提示，高气压通过阻断Ca2+内流通道影响了氨基酸释放的平衡性，间接导致EEG 中慢波的变化。

2.4 高压环境引起兴奋性氨基酸受体的增强效应 有学者将中枢神经系统过度兴奋归因于NMDA 受体的增强反应，认为高压虽不直接促进兴奋性氨基酸的增多，但可以通过激活NMDA 受体而提高中枢神经系统的兴奋性[34-36]。离体大鼠实验表明，高压环境下NMDA 受体活性增强，诱导神经元的过度兴奋[37-38]。然而，神经元过度兴奋使得神经系统在高压环境下最易受到损伤，从而导致出现运动和认知功能障碍[39-40]。高分压氦除了作用于NMDA 受体外，也可直接影响谷氨酸水平。肖卫兵等[41]发现，在4.6 MPa 高压环境下小鼠脑细胞外液谷氨酸浓度升高，认为随着细胞外液谷氨酸浓度升高中枢神经系统功能发生扰乱是HPNS 的重要原因。Darbin 等[42]研究进一步表明，高氦压力诱发的纹状体谷氨酸水平升高会导致大鼠运动亢进。因此，在高压环境下，谷氨酸介导的兴奋性神经传递的功能障碍可能是导致运动功能和认知症状的原因。

2.5 缺乏阳光照射引起的机体缺钙 人体皮肤中存在7-脱氢胆固醇，在阳光照射下可转变为维生素D3。如果缺乏维生素D3，必然影响钙的吸收与利用，造成缺钙或钙流失[43]。舱内潜水员长期处于缺乏阳光照射的密闭舱室，钙的吸收功能降低，可能与HPNS 指尖震颤、肌束阵挛等症状相关[44]。为防止钙吸收不足，舱外生命支持人员往往要求舱内潜水员服用善存（内含各种维生素和微量元素，包括钙）。

2.6 高压环境诱导的纹状体多巴胺活性增强 高压可诱导多巴胺受体活性增强，其效果类似于使用多巴胺受体激动剂，引起运动功能障碍。但在高压环境下使用DA 受体拮抗剂（舒必利、氟哌啶醇）缓解震颤和肌阵挛的效果不明显[45]，说明多巴胺活性增强对HPNS 震颤和肌阵挛的作用有限。动物实验表明，高压环境下大鼠纹状体5-羟色胺（5-HT）水平升高，压力诱导的纹状体5-HT 增加可能参与多巴胺释放的增加[46]。还有学者发现，高分压氦可能通过抑制细胞膜Na+-K+-ATP 酶的活性，增加细胞内游离Ca2+交换，导致多巴胺释放增多[47]。

2.7 突触传递功能受到抑制 大深度饱和潜水深度超过150 米，高压气体会抑制神经元的可兴奋性，导致潜水员出现倦怠、认知功能减退等状况，机体进入“经济节能”模式，难以支持复杂的智力活动以及需要多器官协调的体力活动[48]。对暴露于21 和41个绝对压的小鼠进行脑干听觉诱发电位测定，发现峰间潜伏期明显延长，波幅明显降低，说明高压抑制了突触传递，可能与HPNS 发生相关[49]。在神经元轴突可兴奋性降低的情况下，为维持正常的智力和体力活动，神经元树突的可兴奋性代偿性增加，可以捕捉较小的外部刺激信号，产生神经传导，这些较小外部刺激信号包括听觉、视觉信号等，由于这些信号可以引起共振，也称为“共振”信号[50]。在大深度饱和潜水加压期间，为保证舱室内气体均匀混合，控制风机往往设置最高档位，听觉信号“共振”效应增强。随着舱内气体密度的增加，声音传导性也显著提高，更加放大了听觉“共振”效应。由于以上两种情况，高压暴露下的机体就处于尴尬的轴突“经济节能”模式和树突“共振”交互作用下，很容易产生恶心、呕吐等严重不良反应。

2.8 高尔基体相关逆行蛋白复合物发生改变 HPNS 惊厥发作的风险可能与高尔基体相关逆行蛋白复合物基因型相关。对HPNS 小鼠的研究表明，在与运动神经元活动异常有关的高尔基体相关逆行性蛋白复合物 Vps52、Vps53 和 Vps54 中，敲除 Vps52 基因使得HPNS 惊厥发作风险发生变化[51]。

随着大深度饱和潜水深度的不断延伸，HPNS已成为妨碍人类进军深海的瓶颈，也是导致大深度饱和潜水安全性及商业价值不足以推广应用的关键要素之一[52]。尽管迄今为止HPNS 确切的发病机制仍未明了，但根据已经了解的发病机理还是可以采取一些针对性措施，以缓解大深度饱和潜水员HPNS 不良反应。