张丽仪 何继祥 方雨晴 李少媚 翟振民 姚淑仪 姜义荣

(东莞市人民医院血液内科，广东 东莞 523059)

急性髓系白血病(AML)是因造血干细胞过度增殖、出现分化成熟障碍等导致的以出血、贫血、感染等为主要临床表现的一种造血干细胞恶性克隆性疾病，是一种较为常见的成人白血病，在全部成人白血病中占比约为70%〔1,2〕。老年人群造血系统主要为粒系造血，故老年人群发生AML风险较其他年龄段成年人更高，且相较于其他年龄段的成年人群，老年AML患者的死亡率更高、总生存率更低，可见为老年AML患者找到一种合理有效的治疗手段极为必要且关键〔3〕。目前，临床上并无标准化的老年AML治疗方案，可供选择的治疗方案包括标准剂量化疗、减低剂量化疗、去甲基化药物治疗、新药临床试验、造血干细胞移植、姑息性治疗〔4〕。因老年患者常伴各类器官功能障碍，身体状况相对较差，故并不适用造血干细胞移植，且实施诱导化疗效果较姑息治疗等相对更好。

CAG方案是目前常用老年AML治疗方法，该方案中主要用药包括阿克拉霉素、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子，方案治疗效果虽理想，但所用阿克拉霉素属于蒽环类药物，这类药物的使用确实提高了老年AML患者完全缓解率，但因老年患者常合并基础疾病，在一定程度上也会增加患者早期死亡风险，多数患者常因高剂量蒽环类药物的使用，出现心肌毒性相关反应，严重影响治疗的进展〔5～7〕。曲美他嗪是欧洲心脏学会专家唯一推荐的新型抗心肌缺血缺氧代谢类药物，有着理想的改善心肌缺血、优化能量代谢等功效，还可保护患者细胞水平及代谢水平〔8〕。因其具有的心肌保护优点，可考虑将其与CAG方案联合用于老年AML的治疗，以降低患者心肌受损程度，提高治疗效果。但目前与之有关的研究并不多见，基于此，本研究对近几年收治的老年AML患者使用曲美他嗪联合小剂量ACG方案治疗，旨在观察联合方案对疗效及主要实验室指标水平的影响。

1 资料与方法

1.1纳入对象 在征得东莞市人民医院医学伦理委员会批准同意后，选择2014年4月至2019年4月收治的老年AML患者120例作为研究对象。纳入标准：①患者年龄均≥60岁；②均符合《成人急性髓系白血病(非急性早幼粒细胞白血病)中国诊疗指南(2011年版)》中相关诊断标准〔9〕；③全部患者及其家属对本次研究实施方法、目的等内容均知情，并签署知情同意书。排除标准：①合并其他感染性疾病者；②合并精神疾病或心理疾病等无法很好的配合研究者；③合并其他恶性肿瘤疾病者；④合并其他心、肝、肾等重要脏器严重衰竭者。

1.2方法

1.2.1分组方法 全部120例老年AML患者中男67例，女53例；年龄60～85〔平均(70.12±6.57)〕岁；FAB分型〔10〕：M1型21例，M2型65例，M4型7例，M5型25例，M6型2例；其中25例合并高血压，27例合并糖尿病；均确诊为原发性AML。根据随机数字表法将120例患者分为对照组与研究组，各60例。对照组男34例，女26例；年龄60～85〔平均(73.02±7.17)〕岁；FAB分型：M1型11例，M2型30例，M4型3例，M5型15例，M6型1例；其中13例合并高血压，14例合并糖尿病。研究组男33例，女27例；年龄62～85〔平均(73.14±7.51)〕岁；FAB分型：M1型10例，M2型35例，M4型4例，M5型10例，M6型1例；其中12例合并高血压，13例合并糖尿病。两组性别、年龄、FAB分型、合并基础疾病等一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，有可比性。

1.2.2治疗方法 治疗期间均给予患者保护重要脏器治疗，必要时可给予抗感染及血小板治疗，对照组接受小剂量CAG方案治疗，研究组接受曲美他嗪联合小剂量CAG方案治疗。①小剂量CAG方案：于第1、3、5、7天使用阿克拉霉素10 mg/m2注入20 ml生理盐水静脉滴注，1次/d；于第1～14天，将阿糖胞苷10 mg/m2溶于5 ml生理盐水皮下注射；于第1～14天将细胞集落刺激因子200 μg/m2溶于5 ml生理盐水皮下注射。ACG方案的开展均以2个周期为1个疗程，均持续治疗2个疗程后评价治疗效果，疗程之间间隔2 w。②曲美他嗪+小剂量CAG方案：在小剂量CAG治疗方案的基础上联合给予研究组曲美他嗪(生产厂家：山西华元医药生物技术有限公司；国药准字：H20100145；规格：20 mg)口服，20 mg/次，3次/d，进餐时服用。

1.3疗效评价标准 参照《血液病诊断及疗效标准》〔11〕中急性髓系白血病疗效评价标准，根据患者临床症状及体征、外周血检查结果及骨髓象情况判定：(1)完全缓解(CR)：相关症状及体征均完全消失，外周血中性粒细胞计数绝对值高出1.5×109/L，血小板计数高出100×109/L，无白血病细胞，骨髓原始细胞1+2型不足5%，红细胞与巨核细胞均正常，未见Auer小体，未检出髓外白血病。部分缓解(PR)：患者临床症状及体征及骨髓象3项中至少有1项达到CR的标准，骨髓象原始粒细胞1+2型不足20%；未缓解(NR)：患者经充分治疗后仍未达到PR的标准。CR+PR为治疗总有效率(ORR)。

1.4观察指标 ①血清学指标：分别于治疗前、治疗2个周期时，于患者晨起后采集其空腹外周静脉血4 ml，经10 min 3 000 r/min转速离心处理后取血清，使用上海西唐生物科技有限公司提供的试剂盒，采用酶联免疫吸附试验测定患者血清p53蛋白，严格按照试剂盒说明书操作。同时使用进口全自动生化分析仪，采用生化法测定患者α-羟丁酸脱氢酶(HBDH)、乳酸脱氢酶(LDH)水平表达。②不良反应：参照世界卫生组织抗肿瘤药物毒性分级标准〔12〕评估患者治疗期间发生的不良反应：包括血液/骨髓毒性、胃肠道毒性、肝功能、心肌毒性等，重点关注患者心肌毒性发生情况。

1.5统计学方法 应用SPSS20.0统计学软件进行t、χ2、秩和检验。

2 结 果

2.1两组疗效比较 两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组疗效比较〔n(%),n=60〕

2.2两组血清学指标水平比较 治疗前，两组血清HBDH、LDH、p53水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗2个周期时，两组血清HBDH、LDH、p53水平均较治疗前显著降低，且研究组治疗2个周期时各指标水平显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3两组不良反应发生情况比较 两组胃肠道反应、骨髓抑制、出血、肝功能异常、肺部感染等不良反应发生率比较差异均无统计学意义(P>0.05)；研究组治疗期间心肌毒性(慢性心肌损伤)发生率显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表2 两组治疗前后血清学指标水平比较

与同组治疗前比较：1)P<0.05

表3 两组治疗期间不良反应发生率比较〔n(%)，n=60〕

3 讨 论

目前，AML的患病机制尚未完全明确，多认为与化学接触、环境、病毒、吸烟等因素相关，且研究指出，正常的髓细胞在不同阶段分化期间若出现恶性转化也会诱发AML〔13〕。临床上治疗AML多给予患者CAG的治疗方案，该治疗方案用于AML的主要作用机制是通过粒细胞集落刺激因子(G-CSF)与AML细胞表达的G-CSF受体相结合，增强药物的杀伤力与敏感性，加速粒细胞的成熟及释放〔14〕。但随着研究的深入，国内外有研究指出，CAG方案的使用会增加患者治疗期间骨髓抑制等毒副反应发生风险，患者机体耐受性大大降低后则无法继续治疗〔15〕。

在CAG方案中用到的蒽环类药物虽能够帮助肿瘤患者存活率提高，但其带来的心脏毒性问题也备受临床关注及重视。蒽环类药物导致的心肌毒性有明显个体差异，常见剂量积累的慢性心功能损伤，心悸、乏力、水肿、呼吸急促、肺水肿等是其典型的症状及体征，部分患者甚至可发展为充血性心力衰竭，心衰伴随的心律失常包括心脏传导阻滞、心动过速、房颤等，可增加患者死亡风险，特别是老年人群，因其常合并基础疾病，更易发生上述心肌毒性反应，死亡率激增〔16〕。可见，在老年AML患者治疗期间，动态监测其心功能损伤情况，并在心功能损伤之前给予其心脏保护类药物，对减少患者治疗早期心肌损伤意义重大，这也利于改善患者预后，提高CAG方案实施的安全性。现已有研究提出，开放KATP通道对保护机体心脏功能极为关键，故可考虑经药物激活路径模拟缺血预处理，达到理想的心肌保护目的。曲美他嗪作为一种药理性预处理模型，能够对长链3-酮脂酰辅酶A产生选择性阻断，对心肌游离脂肪酸β的氧化产生抑制之效，从而帮助心肌代谢由脂肪酸的利用转化为葡萄糖的代谢，大大提高心肌缺血期间氧的利用度，这种心肌能量代谢的改变，可以发挥理想的抗心绞痛之效，从而缓解细胞内酸中毒的发生，减少自由基的生成及释放，获得理想的心肌细胞功能保护之效〔17，18〕。由上述机制可知曲美他嗪对可产生心脏缺血预处理之效，可经增强线粒体相关功能来减少心肌缺血损伤，获得心脏保护之效。HBDH主要分布在机体心肌白细胞、红细胞及肾脏内，是LDH活力的间接反映指标；LDH则能够直接反映出机体白细胞水平；p53蛋白则是目前研究相对透彻的肿瘤基因。三者均是主要的反映AML病情血清学指标，其水平表达的升高及降低与疾病病情、预后、治疗效果息息相关。本研究结果显示，曲美他嗪联合小剂量CAG方案治疗老年AML不会影响治疗效果，反之还会增加CAG方案实施的安全性。

综上所述，曲美他嗪联合小剂量CAG方案治疗老年AML疗效确切，可调节患者血清HBDH、LDH、p53水平，较单一的小剂量CAG方案更利于减少患者心肌毒性发生，且不会增加其他药物毒性反应发生率，在提高用药安全性方面有一定价值。