贾艺悦，牟感恩，孟 鑫，沈 秀，周则卫，龙 伟

(中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所，天津 300192)

由于新药研发成本高，失败率高，周期长[1]，近年来老药新用作为药物开发策略越来越受到重视[2]，并由此诞生了大量的新适应症药物。双硫仑(disulfiram，DSF)，分子式为C10H20N2S4，化学名为二硫化四乙基秋兰姆，又称戒酒硫、酒畏等，商品名为安塔布司(Antabuse)，是一种较有前途的抗癌药物。早先发现DSF可以用于治疗酒精依赖，抑制酒精代谢过程中的乙醛脱氢酶，导致毒性物质乙醛在人体内大量累积，引起机体多种不适，达到戒酒目的[3]；并且具有良好的安全性和耐受性[4]。在过去30年中，有报道DSF对多种肿瘤细胞株具有良好的体外抗肿瘤活力性[5-8]，如乳腺癌、黑色素瘤、结直肠癌、神经胶质瘤、肺癌和前列腺癌等。DSF抑制泛素蛋白酶体/核转录因子NFκB通路、多药耐药基因MDR1的表达、拓扑异构酶、基质金属蛋白酶、核蛋白定位因子NPL4，调控MAP激酶通路。它能根除肿瘤干细胞(CSCs)，显著逆转耐药肿瘤细胞的耐药性[9-13]。有研究报道，DSF的抗肿瘤机制为：在血清中迅速被还原为DDC，DDC是一种很强的过渡二价金属离子螯合剂，可结合铜离子。DSF接触铜离子的瞬间可触发活性氧产生，损伤DNA，蛋白质，脂质从而诱导肿瘤细胞死亡；而DDC与铜离子螯合形成的最终复合物会产生更强更持久的杀伤作用[14]，DSF在血清中的转化过程见图1。DDC的硫醇基团是活性基团，秋兰姆结构及氮原子对其发挥活性是必不可少的[15]。在此基础上，我们对DSF结构进行改造，保留中间四个硫的活性部位，将两边换为对称的哌嗪基团，哌嗪基团比DSF多1个叔胺的碱性基团，会有一定线粒体靶向性。……