陈秀琼，孟凡桥，熊 华，周洋媚，唐雯华，邹燕梅

(华中科技大学同济医学院附属同济医院肿瘤中心，湖北 武汉 430030)

结直肠癌在人类恶性肿瘤中发病率排名第3，是癌症相关性死亡的主要原因之一[1]。近年来，通过不断挖掘转移性结直肠癌发生发展的分子机制，在治疗转移性结直肠癌方面取得了重大进展，患者的总体生存期从氟嘧啶单药治疗时期的约1年增加到化疗联合靶向治疗的30个月以上，尤其是携带野生型鼠类肉瘤病毒癌基因(rat sarcoma viral oncogene，RAS)的患者[2]。目前，美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南已推荐抗EGFR治疗联合化疗作为携带野生型RAS基因患者的标准治疗方案。西妥昔单抗与帕尼单抗作为两种抗表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)单克隆抗体，显著改善携带野生型RAS基因患者的生存预后。然而，大多最初抗EGFR治疗敏感的患者，最终也会在治疗后15个月左右产生耐药[3]。

EGFR是一类属于ERBB家族的跨膜受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinases，RTK)，可启动多种细胞内信号通路，促进癌细胞增殖、抑制凋亡、侵袭、转移和刺激新生血管形成。西妥昔单抗和帕尼单抗可以结合到EGFR的细胞外结构域，从而阻止酪氨酸激酶以及与细胞存活、增殖、转移，以及血管发生相关的多重下游信号传导级联反应的激活。EGFR激活的主要下游通路(RAS-RAF-MAPK，PI3K-PTEN-AKT和JAK/STAT)与抗体介导的EGFR抑制的耐药机制具有重要的关联。任何一个环节的改变都可导致EGFR激活和下游的细胞信号传导，从而导致耐药[4]。结直肠癌抗EGFR治疗的耐药机制主要包括原发性和继发性耐药。

1 原发性耐药

1.1 EGFR和EGFR配体的改变

近年来，随着对EGFR研究的深入，EGFR基因拷贝数及EGFR配体的水平与EGFR抑制剂疗效之间的关系也被逐渐挖掘。……