赖 曼，刘海霞，朱跃科

首都医科大学附属北京佑安医院 肝病重症医学科，北京 100069

淋巴瘤是起源于淋巴造血系统的恶性肿瘤，好发于淋巴结，但由于淋巴系统的分布特点，使得淋巴瘤常表现为全身性疾病，几乎可以侵犯全身任何组织和器官[1]。因此，淋巴瘤的临床表现既具有一定的共同特点，同时按照不同的病理类型、受侵部位和范围又存在着很大的差异。淋巴瘤合并肝损伤多为轻度肝损伤，引起肝衰竭的报道很少见[2-3]。本文报道了2例以肝衰竭为首要表现的淋巴瘤患者，并回顾近5年的相关文献，总结相关临床特点及误诊原因，以达到早期识别、早期诊断、早期治疗的目的，提高患者生存率。

1 病例资料

病例1：患者女性，65岁，因“乏力、腹胀1个月余，神志改变1 d余”于2019年3月11日入本院。现病史：患者1个多月前无明显诱因出现腹胀、尿色加深、乏力、纳差等不适，无发热等其他不适，外院查肝功能异常，具体诊断不详，给予保肝、降酶治疗，并予以甲强龙80 mg静点3 d治疗，但病情未见好转，1 d前无明显诱因出现神志不清、呼之不应，当地医院诊断为肝性脑病，给予门冬氨酸鸟氨酸脱氨，补充支链氨基酸，甘露醇降颅压等治疗，而后转入本院进一步治疗。既往史：体健，否认慢性肝病史，无慢性乙型肝炎、丙型肝炎患者接触史，无输血史。有长期吸烟史，否认饮酒史。入院查体：体温37.2 ℃，神志欠清，呼之能应，反应迟钝，计算力、定向力障碍，皮肤巩膜重度黄染，全身散在瘀点，未见肝掌、蜘蛛痣，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺查体无异常，肝脾肋下未触及，扑翼征阳性，脑膜刺激征阴性，病理征未引出。实验室检查：PTA 36%，ALT 34.9 U/L，AST 87.6 U/L，TBil 264.3 μmol/L，DBil 190.9 μmol/L，血NH396 μg/dl，WBC 18.56×109/L，单核细胞百分率17.2%，乳酸 1.88 mol/L，铁蛋白 188.70 ng/ml。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物均阴性。抗核抗体1∶100，余自身免疫性肝炎指标均阴性。腹部CT：肝脾肿大，腹腔多发淋巴结肿大(图1、2)。骨髓细胞学结果提示淋巴瘤细胞，细胞比例32.5%，考虑诊断为B细胞淋巴瘤(图3)。入院诊断为亚急性肝衰竭，予以积极保肝、退黄、脱氨、补充人血白蛋白、降颅压等治疗，患者于入院第2天意识转清，计算力、定向力正常，治疗4 d后复查PTA 27%，ALT 37.5 U/L，AST 86.2 U/L，TBil 264.3 μmol/L，DBil 190.9 μmol/L，患者自动出院于外院血液科进一步就诊，出院诊断为B细胞淋巴瘤、亚急性肝衰竭。

病例2：患者女性，25岁，因“发热15 d，乏力10 d，尿黄、皮肤黄染4 d”于2019年2月23日入本院。现病史：15 d前无明显诱因出现发热，体温最高37.5 ℃，未予诊治，3 d后体温自行恢复正常，10 d前出现乏力，当地医院查肝功能异常，ALT 202 U/L，AST 110 U/L，TBil 15.9 μmol/L，DBil 4.6 μmol/L，给予口服保肝药物。4 d前患者出现皮肤黄染、尿色加深，就诊于当地医院，查ALT 88 U/L，AST 305 U/L，TBil 210 μmol/L，DBil 118 μmol/L，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物均阴性，给予保肝治疗，后为求进一步治疗收入本院。既往史：体健，7个月前行体外受精-胚胎移植术，孕期规律体检，无特殊不适。入院查体：体温 36.5 ℃，神志清楚，全身浅表淋巴结未触及肿大，皮肤巩膜重度黄染，未见出血点，肝区叩痛阳性，腹部膨隆如孕周，肝脾肋下未触及。实验室检查：ALT 1458 U/L，AST 486 U/L，TBil 254 μmol/L，DBil 180.4 μmol/L，PT 39%，铁蛋白 254.50 ng/ml，乳酸 2.21 mmol/L，LDH 302 U/L，甲、乙、丙、戊型肝炎病毒标志物均阴性，自身免疫性指标均阴性。入院诊断亚急性肝衰竭，宫内孕27+6周等，予以血浆补充凝血因子，保肝，补充人血白蛋白等治疗，地塞米松5 mg/d，3 d，促胎肺成熟，患者肝功能好转，ALT 86.1 U/L，AST 57.4 U/L，TBil 158.4 μmol/L，DBil 129.0 μmol/L，PTA 77.0%。2019年3月1日行剖宫产术，娩1女活婴。分娩后患者仍间断发热，体温波动于37.8～38.6 ℃，予以完善胸腹部CT提示：(1)肝脏灌注异常；(2)椎体及骨盆多发低密度灶；(3)胸骨体、肋骨前缘及胸椎椎体多发低密度灶(图4)。骨髓穿刺活组织检查提示:异性B淋巴细胞弥漫浸润骨髓;免疫组化：CD20(+)，Ki67(70%+)，CD1a(-)，S100(少部分细胞+)，Mum-1(+)，考虑诊断为B细胞淋巴瘤。患者经保肝、输注血浆、补充蛋白等治疗后，病情好转，生命体征平稳，最高体温波动于37.1～37.4 ℃，复查肝功能ALT 128.2 U/L，AST 56.0 U/L，TBil 64.7 μmol/L，DBil 55.0 μmol/L，PT 99%，自动出院于外院血液科进一步就诊，出院诊断为B细胞淋巴瘤、亚急性肝衰竭等。

注：a,冠状面增强扫描可见肝脏饱满，表面尚光整，各叶比例未见明显失调，未见明显强化灶； b,横断面增强扫描可见脾脏增大，密度均匀。

图1腹部增强CT

注：a,横断面增强扫描可见肝门处肿大淋巴结； b,横断面增强x扫描可见腹膜后肿大淋巴结。

图2腹部增强CT

注：可见淋巴瘤细胞(箭头所示)。

注:a,横断面增强扫描可见骨盆结节状低密度灶(箭头处)； b，矢状面扫描可见胸骨体、胸椎椎体多发低密度灶(箭头外)。

图4胸腹部增强CT

2 讨论

肝衰竭是临床常见的严重肝病症候群，病死率极高，是多种因素引起的严重肝损伤，导致肝脏合成、解毒、代谢和生物转化功能严重障碍或失代偿，出现以黄疸、凝血功能障碍、肝肾综合征、腹水等为主要表现的一组临床症候群。我国肝衰竭的主要病因是肝炎病毒，其次是药物及肝毒性药物[4]。而恶性肿瘤诱发的肝衰竭多见于肝脏肿瘤，淋巴瘤作为我国最常见的恶性肿瘤之一，其常见表现为无痛性的进行性淋巴结肿大[1]，也可出现发热、乏力、体质量下降等表现，可合并有肝损伤，但诱发肝衰竭的报道少见。Rich等[5]回顾性分析了1910例急性肝衰竭患者，其中病因为恶性肿瘤者27例(1.4%)，27例患者中11例患者为血液系统恶性肿瘤。血液系统肿瘤诱发肝衰竭病例中绝大部分为弥漫大B细胞淋巴瘤，占80%～90%[6]。

在中国知网、万方数据网及PubMed数据库检索近5年相关文献，国内未见相关病例报道，PubMed检索出12例病案报道，男性6例，女性6例，年龄25～72岁。临床表现主要为腹胀、腹痛、腹部不适(9例)，发热(6例)，乏力(6例)，神志改变(2例)，临床表现无特异性。确诊方式主要为肝活组织检查(9例)，其余确诊方式有骨髓活组织检查、淋巴结活组织检查及胃活组织检查。8例患者病理类型分类为弥漫大B细胞淋巴瘤，2例为T细胞淋巴瘤，1例为霍奇金淋巴瘤，1例为血管内淋巴瘤。治疗方案主要有肝移植联合化疗或单纯化疗，化疗方案为RCHOP或CHOP方案，也有使用ICE等其他化疗方案者，总体预后差，8例患者死亡，4例病情好转[2-3,5-15]。

血液系统肿瘤导致肝衰竭的病理生理机制可能有以下几种:(1)肿瘤细胞浸润肝窦及肝脏小血管导致缺血性损伤和肝细胞坏死; (2)肿瘤细胞浸润肝内胆管，导致胆管坏死、胆管炎、急性肝衰竭; (3)肿瘤细胞迅速替代肝实质细胞导致肝细胞的大规模破坏[4]；(4)肿瘤细胞可分泌细胞因子如IL-2等，可直接或通过免疫机制破坏小叶间胆管，引起门静脉纤维化[2]。

综上所述，淋巴瘤是一组复杂的异质性肿瘤，临床表现主要为无痛性淋巴结肿大，累及肝脏导致肝衰竭的患者报道少见，这类患者主要临床表现有：腹痛、发热、意识改变等，实验室检查可见转氨酶、胆红素升高，PTA降低，常有高乳酸血症及高铁蛋白血症，部分患者影像学检查可见肝脏肿物[6]。肝脏、淋巴结、骨髓活组织检查或骨髓涂片等均可作为确诊依据。恶性肿瘤诱发的急性肝衰竭，其病死率往往高达94%，通常在入院6 d内死亡[16]。对于肝衰竭难以纠正的患者，肝移植通常是终末期肝病唯一挽救生命的治疗方法，但淋巴瘤为肝移植的禁忌证。

对于临床医师而言，以肝衰竭为首要症状发病的淋巴瘤患者十分少见，缺乏特异性临床表现及特征，患者病情进展往往十分迅速，早期识别及诊断可能有助于改善预后、提高生存率。本文报道的2例患者因出现发热、外周血细胞异常等表现，进一步抽丝剥茧，完善骨髓细胞学等检查得以早期诊断及治疗，改善患者预后。因此，对于存在淋巴结肿大、肝脾肿大、高乳酸酸血症和高铁蛋白血症的肝衰竭患者，尤其是影像学检查显示多发骨质破环应警惕血液系统肿瘤的可能。如能在肝损伤进展到肝衰竭前明确诊断，则会为患者获得更有价值的早期治疗机会。对于合并肝衰竭的淋巴瘤患者，目前没有统一的治疗方案，化疗为首选方案，肝移植为禁忌，既往文献报道均为肝移植术后病理确诊为淋巴瘤，但肝移植可使患者获得病情缓解，对于这类患者是否可适当扩大肝移植适应证仍需进一步探讨。