杨淑娟，田 臻，何英利，赵英仁，张 静，吕恒毅，宋红波

1 西安交通大学附属西安市第八医院 肝病科，西安 710061； 2 西安交通大学第一附属医院感染科，西安 710061； 3 西安交通大学 肝病研究所，西安 710061

慢加急性肝衰竭(ACLF)是我国最常见的肝衰竭类型，主要指在慢性肝病的基础上，由各种诱因导致的急性肝功能损害加重，短期出现肝性脑病、腹水、多脏器功能衰竭等严重肝病症候群。在我国ACLF主要病因为慢性HBV感染，短中期病死率为50%～90%[1-6]，目前关于ACLF预后分析多集中于生化指标的分析，发病诱因作为ACLF发生的启动因素，很少有研究报道。本研究通过回顾性分析ACLF住院患者发病诱因比例及不同发病诱因对患者28 d病死率的影响，为ACLF的防治提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 回顾性收集2008年1月-2017年12月西安交通大学第一附属医院和西安市第八医医院住院治疗的ACLF患者的临床资料。ACLF诊断依据为2014年亚太肝病学会(APSAL)制订的诊断标准[7]：在既往已知或未知慢性肝病的基础上，出现以黄疸[TBil≥5 mg/dl (85 μmol/L)]和凝血功能障碍(INR≥1.5或PTA<40%)为主要表现的急性肝功能损伤，并在4周以内出现腹水和(或)肝性脑病。本研究方案经由西安交通大学第一附属医院伦理委员会审批[批号：2018伦审科字第(G-125)号]，患者及家属均签署知情同意书。

1.2 观察指标 观察指标包括年龄、性别、病因、发病诱因、MELD评分、转归(好转/死亡)。从诊断ACLF时间开始计算，观察随访患者28 d，主要结局指标为28 d病死率(28 d时患者死亡、病情恶化放弃治疗、内科治疗无效行肝移植者均按死亡对待)。

1.3 统计学方法 应用 SPSS22.0统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料采用±s表示，2组间比较采用t检验；不满足正态分布的数据采用M(P25～P75)表示。计数资料2间组比较采用χ2检验。Cox回归分析评价不同诱因对患者28 d病死率的影响。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料 共收集537例ACLF患者，其中男422例(78.58%)，女115例(21.42%)；平均年龄为(46±11)岁；住院时间中位数为18(9～30)d；MELD评分为21±6；28 d死亡患者253例(病死率47.11%)，死亡患者MELD评分明显高于存活患者(22±7 vs 20±5,t=2.503,P<0.01)。537例患者中HBV相关ACLF患者511例(95.16%)、HCV相关ACLF患者3例(0.56%)、酒精性肝炎相关肝衰竭2例(0.37%)、未分型18例(3.35%)、HBV/HCV重叠感染1例(0.19%)，原发性胆汁性肝硬化相关ACLF患者2例(0.37%)。

2.2 主要诱因分析 537例中无发病诱因者187例(34.8%)；未正规治疗者92例(17.1%)；HBV-ACLF停用核苷类抗病毒药物(NAS)者86例，占总ACLF患者的16.0%(86/537)，占HBV-ACLF患者的16.8%(86/511)；饮酒诱发ACLF者52例(9.7%)；感染诱发37例(6.9%)；28例(5.2%)与发病前劳累有关；手术、肝癌、应用损肝药物为诱因者分别为16例，各占3%；其他诱因，如合并神经胶质肿瘤放化疗、合并血小板减少性紫癜、合并特殊类型糖尿病等共4例(0.7%)；妊娠诱发ACLF者3例(0.6%)，其中1例死亡。未规范治疗、停用核苷类药物、饮酒、合并感染、劳累等是诱发ACLF的主要诱因，手术、应用损肝药物及肝癌也是诱发ACLF的重要因素(图1)。

图1 537例肝衰竭患者发病诱因构成比

2.3 不同发病诱因患者28 d病死率比较 除肝癌相关ACLF外，手术、感染、停用NAS诱发的ACLF 28 d病死率占前3位，且与无诱因患者相比，差异均有统计学意义(P值均<0.05)(表1)。

表1 不同发病诱因ACLF患者28 d病死率比较

注：各诱因组均与无诱因患者比较。

2.4 不同诱因对患者28 d病死率的影响 不同诱因作为自变量，28 d生存情况作为因变量进行Cox回归分析,结果显示，手术、感染是诱发慢性肝病患者发生ACLF并死亡的独立危险因素(P<0.05)，其中手术诱发ACLF死亡风险最高(表3)。

表3 不同诱因28 d死亡风险Cox回归分析

注：HR,风险比；95%CI，95%可信区间。

2.5 ACLF患者前后5年发病诱因变迁分析 统计10年发病诱因，将2008年1月-2012年12月5年数据(n=284)与2013年1月-2017年12月5年数据(n=253)比较，药物诱发的ACLF明显增多(P<0.05)(表4)。

表4 不同时间段发病诱因的比较[例(%)]

3 讨论

ACLF是我国最常见的肝衰竭类型，强调在慢性肝病基础上由不同诱因导致急性肝功能失代偿，其病理损伤机制包括病原相关分子模式 (pathogen associated molecular patterns, PAMPs)和损伤相关分子模式(damage associated molecular patterns, DAMPs)[8-9]，发病诱因在肝衰竭发生过程中扮演着启动炎症风暴的作用，可直接或间接活化免疫细胞和炎症细胞因子通路，导致肝细胞大块或亚大块坏死[10-11]。国外已有研究[12]指出，肝外诱因所致HBV相关ACLF患者的短中期病死率较肝内诱因的患者更高，不同发病诱因所致的ACLF的预后不同。本研究结果显示，537 例ACLF患者中，34.8%无发病诱因，17.1%未规范治疗，16.8%停用NAS，9.7%饮酒，6.9%合并感染，手术和应用肝损药物分别占3.0%。进一步分析发现，手术、感染为诱因的ACLF死亡风险明显增高，近5年药物诱发ACLF的比例明显上升。

手术和感染[9,13]是导致ACLF患者死亡的危险因素，本研究也显示，手术组的死亡风险与无手术组的比较增加1.132倍(HR=2.132)，感染组的死亡风险增加94.2%(HR=1.942)。这可能与这些发病诱因作为PAMPs/DAMPs直接启动机体先天免疫系统，诱发炎症反应有关[14]。Claria等[15]针对522例失代偿肝硬化患者(237例ACLF)的研究表明，ACLF患者血浆多种细胞因子、氧化还原态循环白蛋白HNA2、肾素水平均显著高于非ACLF患者，且不同诱因的ACLF患者血浆细胞因子变化谱存在差异。Sole等[16]的研究也提出不同诱因ACLF的炎症反应强度不同，与患者3个月病死率相关。所以慢性肝病患者行手术治疗前应充分评估患者肝功能情况，如有HBV活跃，应先控制HBV，待病情稳定后择期手术。肝衰竭时肝脏解毒能力降低、肠道屏障功能障碍、免疫抑制等，均促进了内毒素血症的发生，内毒素血症进一步触发机体炎症因子释放，加速肝细胞的损伤与坏死。故手术部位尤其消化系统手术时，患者触发机体炎症反应更为剧烈，应尤为注意。

随着生活水平的提高，人们对健康水平的重视程度与需求越来越高，药物滥用也显著增加。常见损肝药物有非甾体类抗炎药、抗痨药、抗肿瘤化疗药物，而我国传统的中医中药也是引发肝衰竭的一个主要诱因[17-18]。本研究收集的10年数据中，前后5年数据对比发现，使用损肝药物诱发慢性肝病患者发生ACLF的人数明显增多(P=0.012)。本研究收集的数据，95%为HBV相关的ACLF。故在今后的工作中应加强慢性肝病患者，尤其是慢性HBV感染患者的健康宣教，提高患者应用核苷类药物的依从性，同时减少服用损肝相关药物，可降低未来ACLF发病率，提高患者生活质量与延长寿命。

本研究的数据来源于西安市的2个大型肝病诊疗中心，主要病因为HBV-ACLF，与我国目前肝病的发病病因分布相一致，具有一定的代表性。对ACLF的诊断依据为2014年APSAL关于“慢加急性肝衰竭推荐共识”，即有慢性肝病基础，血清TBil≥5 mg/dl (85 μmol/L)或INR≥1.5，并在4周以内出现腹水和(或)肝性脑病。这与国内常用的TBil≥10 mg/dl、PTA<40%有所区别，这也是与国内指南病死率有所偏差的原因[4]。目前国内外相关研究越来越多采用APSAL关于“慢加急性肝衰竭推荐与共识”，并认为其更符合ACLF发病的病理基础和HBV相关ACLF的发病过程。本研究的数据包含所有病原的ACLF，而非单一HBV-ACLF, 故本文中“未规范治疗”列为发病诱因。未规范治疗中，病毒性肝炎为病因的患者，大多为病毒再激活所致。

综合上述，本研究纳入了537例ACLF患者，其中95.16%为HBV-ACLF，同时发现不同诱因的肝衰竭病死率有所不同，其中手术、感染是患者28 d死亡的危险因素，近5年药物诱发ACLF的比例明显上升。对于存在上述诱因的慢性肝病患者，应加强监测，注重患者健康教育，合并其他药物治疗时需谨慎处理。