朱贤慧

（南京中医药大学附属医院，江苏南京 210029）

心血管疾病是临床常见病、多发病,《中国心血管病报告2018》 显示在我国其发病率仍处于持续上升阶段,患病人数达2.9亿,是导致人民群众死亡的首要病因［1］。中药注射剂以其起效迅速、生物利用度高、疗效确切等优势,被广泛用于心血管疾病治疗中,国家药品监督管理局批准了38个品种［2］,2015年版《中国药典》 收录灯盏细辛注射液、注射用灯盏花素［3］。

近年来,部分中药注射剂的不良反应/事件正引起广泛关注。《国家药品不良反应监测年度报告（2018年）》 显示,不良反应/事件按药品类别统计,中药占比14.6%,以静脉注射给药方式最高,达48.7%,并且心血管系统相关报告数量及占比呈上升趋势［4］,其临床表现多样,不合理用药可能是重要因素之一［5-6］。本研究拟结合相关指南、专家共识、技术规范、说明书、临床实践,浅谈中药注射剂在心血管疾病治疗中的合理应用。

1 审“证” 论治

审“证” 论治在临床应用时有两层含义,一层为辨证论治之证候,它是中医学辨治疾病的重要思维特点,在应用心血管科常用中药注射剂时,不仅需遵循说明书中的功能主治,而且应规避禁忌；另一层为临床研究、上市后研究等循证医学证据,要根据说明书、临床安全用药信息证据制订合理用药方案,客观评价可能出现的不良反应/事件。

1.1 谨守适应“证” 中药注射剂说明书中所列出的“适应症” 来自已有研究结果,包括动物实验、临床试验,是药物有效性的保障,但在临床实践中仍存在超适应症使用中药注射剂治疗心血管疾病的情况。袁静等［7］报道,某医院心血管内科老年住院患者中药注射剂超说明书用药发生率高达52.56%,超功能主治是其主要表现形式。中药注射剂的适应症并不等同于构成中药注射剂中药饮片的功能主治,临床上部分医师认为,丹参属于活血化瘀药,故将相关中药注射剂用于治疗说明书中未明确的其他血栓性疾病,如注射用丹参多酚酸盐治疗冠心病稳定型心绞痛（分级为Ⅰ、Ⅱ级）,中医辨证为心血瘀阻证,但在没有更充分临床证据前急性冠脉综合征、非心血瘀阻者不适合给予该制剂（获得医学伦理委员会审批的临床科学研究除外）；丹参酮ⅡA磺酸钠注射液作为冠心病、心绞痛、心肌梗死的辅助治疗药物,目前不宜将其应用于其他血栓性疾病,如脑梗死、周围血管疾病（获得医学伦理委员会审批的临床科学研究除外）。

1.2 规避禁忌“证” 用药禁忌与不良反应/事件密切相关,心血管系统中药注射剂的禁忌主要包括过敏、出血倾向、重要脏器功能衰竭。“对本品过敏” “过敏体质” 是多数中药注射剂“禁忌”,仔细询问患者过敏史是重要工作,不仅要注意药品主要成分,还要注意辅料,例如舒血宁注射液说明书“禁忌” 项中明确列出“对……成分中所列辅料过敏或严重不良反应病史禁用”,尤其是其辅料中含有95%酒精；活血化瘀类中药注射制剂,如参芎葡萄糖注射液、丹红注射液、苦碟子注射液、香丹注射液、疏血通注射液等,常禁用或慎用于有出血倾向者；部分中药注射制剂需特别关注重要脏器功能,如苦碟子注射液被禁用于严重肝肾损害、心衰及其他严重器质性病患者。

1.3 循“证” 求效 在临床应用中药注射剂治疗心血管疾病时,应注重循“证” 求效,包括以下3个方面。（1）已有临床证据,包括相关法律、法规、指南或专家共识、说明书,如《中药注射剂临床使用基本原则（2008）》［8］《中成药临床应用指导原则（2010）》［9］《中药注射剂临床合理使用技术规范（征求意见稿）（2013）》［10］《规范应用心脉隆注射液治疗慢性心力衰竭的专家共识（2016）》［11］等；（2）在药品全生命周期中不断发现的新临床证据,尤其是国家药品监督管理局关于修订药品说明书的公告或药品不良反应/事件的警示信息,如近年来对血塞通注射剂［12］、血栓通注射剂［12］、注射用益气复脉［13］、天麻素注射剂［14］、丹参注射剂［15］、丹香冠心注射液［16］、心脉隆注射液［17］、丹参川芎嗪注射液［18］等中药注射剂说明书发表修订公告,临床医师应仔细阅读说明书的修订内容,并据此充分评估其效益/风险；（3）客观评价说明书中罗列出的“不良反应” “注意事项”,甄别真实世界中出现的不良反应/事件,尤其要警惕与心血管系统相关者,如胸闷、心慌、血压波动既可能是部分中药注射剂不良反应/事件的临床表现,也可能是心血管疾病的临床表现,应综合评估病史、用药史、病情特点、阳性体征、心电图、心脏超声、心脏坏死标志物等指标的检查结果加以鉴别。

2 用法审慎

溶剂、剂量、疗程、滴速是中药注射剂临床应用中的关键组成要素,与其有效性和安全性密切相关,但它们是经常在临床应用中容易忽视的问题。

2.1 重视溶剂 在临床使用中药注射剂时,选择合适的溶剂是提高疗效、降低不良反应/事件的重要环节。在心血管疾病患者处方用药中,临床医师往往基于多种考虑会调整溶剂,如治疗心血管疾病合并糖尿病时,采用果糖、果糖氯化钠注射液；治疗高血压或心力衰竭时,因为要限制钠盐摄入,故采用葡萄糖注射液、果糖等。尽管中药注射剂合理使用应根据临床实际适当调整,但也应遵循说明书建议,综合考虑它与溶剂的特性、pH值,慎重选用溶剂种类、浓度、剂量。黄华等［19］证实,参麦注射液、丹红注射液、注射用血栓通与果糖注射液、转化糖注射液、转化糖电解质注射液配伍时更安全；王秋婷等［20］报道,丹红注射液偏酸性,与中性0.9%氯化钠注射液配伍后可能会因盐析作用而产生大量不溶性微粒。

2.2 权衡剂量 剂量是药物有效性和安全性的决定因素,多种治疗心血管疾病的中药注射剂说明书中将其限定在一定范围内,也有部分按患者体质量给药,如心脉隆注射液剂量为每次5 mg/kg［11］。如果超剂量给药,则有可能导致严重不良反应/事件,周杏花等［21］研究表明,在血塞通注射液导致的19例重症药疹病例中,超过说明书规定给药剂量（400 mg以上）的有6例（占总数的31.58%）。

2.3 关注疗程 中药注射剂主要适用于急、危、重症或不适合口服用药的患者,应当根据病情及药物特点考虑疗程。部分治疗心血管疾病中药注射剂说明书中明确标注疗程,如注射用血塞通疗程为15 d,苦碟子注射液、注射用红花黄色素、注射用丹参多酚酸盐、注射用益气复脉疗程为14 d,红花注射液疗程为10～14 d,心脉隆注射液疗程为5 d。如果随意增加中药注射剂疗程,则有可能会增加不良反应/事件。

2.4 调控滴速 部分心血管疾病患者合并心功能异常或心功能储备能力差,故应用相关中药注射剂时要在充分评估心功能、药物特点、合并用药的基础上调控滴速。同时,中药注射剂成分复杂,短时间快速进入体内时易导致不良反应/事件,故大多数相关说明书明确提到缓慢滴注,有些还对滴速进行了规定,如心脉隆注射液静脉滴速为20～40滴/min （约1～2 mL/min）,静脉泵入速度为15～30 mL/h；注射用丹参多酚酸盐滴速不高于40滴/min；注射用益气复脉滴速为40滴/min。崔瑞昭等［22］报道,虽然某些治疗心血管疾病中药注射剂说明书中未给出具体滴速建议,但23个相关研究提示其滴速过快可导致不良反应/事件。

3 合理配伍

心血管疾病患者所服用药物的品种繁多,在应用中药注射剂时需充分考虑与其他药物（心血管系统或非心血管系统的中药、西药、天然药）的相互作用。

3.1 注重增效减毒 参麦注射液与硝酸甘油联用时,可协同改善冠状动脉血流量,减少心肌耗氧量,有效改善心绞痛症状,而且能减轻或消除单用硝酸甘油产生的低血压、反射性心动过速、搏动性头痛等不良反应［23］。西地兰与丹参注射液联用治疗心肌病时,可降低西地兰致心律失常发生率［23］。

3.2 注重规避药物相互作用所致不良反应/事件 《心力衰竭合理用药指南》 指出,在心力衰竭患者中应用中药注射剂时,应注意其与β 受体阻滞剂、地高辛、血管扩张剂、抗血栓药物、抗心律失常药物之间明显的相互作用［24］。左文等［25］对某医院联用中药注射剂进行分析后发现,相关不良反应/事件有85例,其中活血化瘀类中药注射剂67例（占总数的78.82%）,合并用药38例（占总数的44.71%,占相关中药注射剂的56.72%）；刘丽雅等［26］报道,代谢性药物相互作用发生率最高,约占40%,细胞色素P450（CYP）被抑制或被诱导是主要原因,在体外丹红注射液可明显抑制人CYP的7种亚型,红花注射液明显抑制人CYP2C8。部分中药注射剂因其独特的分子结构特点,会与其他药物产生直接化学反应,从而导致不良反应/事件,如注射用丹参多酚酸盐说明书提示它含有二价镁离子,与喹诺酮类药物合用会产生沉淀；丹参酮ⅡA磺酸钠说明书提示它与含镁、铁、铜、锌等重金属离子会发生类似蛋白质样变性反应。此外,临床应用中容易忽视的问题是在中药注射剂中添加其他药物,王楠等［27］研究表明,丹参酮ⅡA磺酸钠与优泌林R合用时微粒增加幅度较大,超出规定标准,提示两者不宜配伍；吴妍等［28］发现,在以5%葡萄糖注射液为溶剂的注射用丹参多酚酸盐中加入4U胰岛素后,2 h内丹酚酸B含有量下降超过10%,不溶性微粒数量超出规定范围,提示注射用丹参多酚酸盐与4U胰岛素存在配伍禁忌。

3.3 注重中药注射剂与华法林的相互作用 华法林是临床常用口服抗凝药物之一,属于香豆素类,但其治疗窗窄,抗凝作用容易受到多种因素影响,尤其是联合用药。研究表明,丹参注射液、刺五加注射液、注射用血栓通、丹红注射液、疏血通注射液、红花注射液可使华法林抗凝作用增强［29］,相关作用机制涉及药动学（影响华法林的血浆蛋白结合率、抑制或诱导华法林代谢相关的CYP）、药效学,如丹红注射液可诱导CYP1A2酶,抑制CYP2C9酶,而两者均是华法林的药物代谢酶,同时主要通过外源性凝血途径来增强其抗凝作用［29］。因此,合理利用中药注射剂与华法林的相互作用,并通过有效抗栓、降低出血风险,可为治疗血栓性疾病提出最优方案,此时监测国际标准化比值尤为重要,并且CHA2DS2-VASc、HAS-BLED评分标准亦可作为参考。

4 兼顾特殊情况

4.1 老年人 老年人是罹患心血管疾病的主要人群,其特殊生理功能状态会导致药物在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程有与其他人群不同的特点。《国家药品不良反应监测年度报告（2018年）》 数据显示,2018年老年患者不良反应/事件报告占总数的27.7%；在心血管系统用药严重不良反应/事件报告中,65岁及65岁以上年龄组占总数的49.9%［4］。

4.2 孕妇 在合并心血管疾病的孕妇中,中药注射剂大多为禁用或慎用,尤其是活血化瘀类品种。究其原因,可能是根据传统中医理论,药性峻猛或活血化瘀之品大多为妊娠用药禁忌,而且缺乏相关临床数据支持。

4.3 肝肾功能不全 在诊治心血管疾病时不能只关注患者心脏本身,而应以整体观念同时关注肝、肾等其他器官的功能状态。一方面,心血管系统与其他器官的生理、病理状态息息相关,部分心血管疾病虽然以相关症状为主要临床表现,但也可能累及其他脏器；另一方面,肝、肾是药物代谢、排泄的重要脏器,若两者功能受到影响可能会危及患者生命。因此,心脉隆注射液、苦碟子注射液均禁用于严重肝肾功能不全患者。

5 整体整合

整体整合医学是近年提出的新兴医学体系,在中药注射剂合理应用方面应注重该理念,充分发挥医、护、药、检医疗团队的整体作用,整合各专科优势资源。首先,临床医师应与临床药师精诚合作,开展心血管疾病患者个体化用药监测,尤其在治疗住院患者时与临床药师共同查房,结合病情特点、药物特性及最新药事信息,点评含中药注射剂处方的合理性,研究表明,将药学干预模式引入治疗心血管类中药注射剂使用过程中时,能降低其不合理使用率及不良反应发生率,从而提高有效性和安全性［30］。其次,临床医师应与护士紧密合作,尽早发现中药注射剂在心血管疾病患者中使用时产生的不良反应/事件,充分发挥护士在病情观察、输液管理中的作用,刘超等［31］报道,相关不良反应/事件与中药注射剂起始滴注速度、是否冲管或使用精密输液器相关,提示强化护理干预可减少上述情况。最后,临床医师应加强与检验检查科室的合作,关于治疗心血管疾病中药注射剂的检测指标可为调整相关治疗方案提供依据,如国际标准化比率（INR）监测、血小板计数及其功能测定分别可用于华法林、抗血小板药物与活血化瘀类中药制剂联合应用的安全性评估。

6 结语

中药注射剂在中西医结合治疗心血管疾病中具有重要意义,尤其在急危重症方面,但临床应用时应注重整体观念,具体为（1）关注中药注射剂全生命周期的综合、动态的信息证据,既重视药品说明书、指南、专家共识中的适应证和禁忌证,又关注最新药事信息、临床研究结果；（2）管控中药注射剂应用中的整个流程,重视溶剂,权衡剂量,关注疗程,调控滴速；（3）以患者为中心,全面分析中药注射剂应用的合理性,整体审察机体各个脏腑形体官窍之间的结构和功能的特殊情况,既注重中药-中药、中药-西药的配伍,也注重特殊群体的病理生理特点；（4）发挥整体整合医学优势,充分展现医、护、药、检医疗团队整体作用,在各个节点监控中药注射剂应用的合理性。综上所述,只有合理应用中药注射剂治疗心血管疾病,才能最大程度发挥中医药特色优势,最大限度减少药品不良反应/事件。