杨 爽，刘 锋*，李 淼，孙 钰，张芝平*

(吉林大学中日联谊医院 1.肾病内科；2.内分泌科，吉林 长春130033)

微炎症是慢性肾脏病(CKD)患者在尿毒症毒素、补体、免疫复合物的刺激下，单核巨噬细胞系统被激活，促使血液中急性时相反应蛋白(CRP)、白介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎性细胞因子升高，是一种长期低度非显性的炎症状态。慢性肾脏病早期即可出现微炎症状态，随着慢性肾脏病的进展呈加重趋势，是肾脏病众多并发症尤其是动脉粥样硬化的重要非传统致病因素。CRP、IL-6、TNF-α是最能反应微炎症状态的指标。

动脉粥样硬化(AS)是一种进行性血管炎性反应，以累及冠状动脉、主动脉、脑动脉多见，并可使受累血管管腔狭窄、闭塞，其导致的心血管疾病是肾脏病患者死亡率高的主要原因。AS有多种致病因素，如脂质代谢异常、感染、遗传等。AS是一种病理学改变，发病机制涉及内皮细胞的损伤，单核等炎症细胞的趋化，脂质浸润和血小板的黏附等，有众多学说解释了AS的发病机制，其中炎症免疫反应学说是近年来研究热点[1]。众多研究表明，炎症免疫反应在动脉粥样硬化发生发展中起了重要作用。慢性炎性细胞因子已被证明是AS的重要预测指标。

1 CKD患者微炎症产生的原因

1.1 氧化应激氧化应激(OS)为氧化剂和抗氧化剂的失衡状态，CKD患者早期就出现抗氧化能力下降及氧化过程上调，导致氧化应激反应，从而导致过量生成高活性氧(ROS)和细胞炎性因子而产生多种并发症[2]。

1.2 肾脏本身及透析相关因素CKD患者肾功能减退，对血液系统中的炎症因子清除率减低，从而导致体内炎性因子水平增高，但研究发现，长期透析患者与未透析患者相比，血中炎性细胞因子水平并无较大差异，这一事件表明肾脏病患者微炎症状态除与肾脏病本身、遗传易感性、尿毒症状态相关外，还与透析中出现的相关的因素，例如透析使用的生物材料，透析器膜生物相容性差，透析液污染，以及腹膜透析中的腹膜炎和导管感染有关。

1.3 营养不良众多研究发现，病人的长期营养不良可导致其体内炎症的出现，而炎症因子TNF-α、IL-6可通过增加肌肉蛋白质代谢，并使血清白蛋白合成减少及分解增加，而导致消瘦和低白蛋白血症，这种关系被称为营养不良-炎症反应综合征(MICS)[3]。

1.4 血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)分泌增加AngⅡ是调节血流动力学的重要物质，除此之外，AngⅡ还是一个致炎症因子和生长因子,介导细胞炎性因子和细胞黏附因子的表达和直接激活炎症细胞而促进微炎症的发生[4]。

1.5其他因素如脂质代谢异常，基因多态性，肠道菌群失调等均可导致微炎症的发生发展[5]。

2 微炎症相关炎性因子与动脉粥样硬化

CRP，TNF-α和IL-6是CKD患者微炎症状态的标志，这些炎性细胞因子不仅标志着微炎症状态的发生，更参与了微炎症所致的AS的发生发展，被描述为冠心病的独立危险因素。

2.1 CRP与动脉粥样硬化

C反应蛋白是一种急性反应蛋白，在循环中作为五聚体(pCRP)形式存在，在组织中作为不溶性单体CRP(mCRP)，从而发挥不同的功能。它是在IL-6等炎性因子的作用下由肝脏合成，其主要通过以下途径引起动脉粥样硬化的发生：(1)pCRP与酶促修饰的低密度脂蛋白(LDL)结合通过经典途径激活补体系统，引起局部炎症反应，从而触发动脉粥样硬化的发生；pCRP还可通过与凋亡细胞的修饰或氧化的LDL和非氧化的磷脂酰胆碱结合来促进炎症[6]，从而促进从巨噬细胞向泡沫细胞的转化。(2)C反应蛋白通过抑制一氧化氮(NO)和增加内皮素-1的产生[7]，发挥削弱内皮依赖性血管舒张作用，从而导致内皮功能障碍和血流动力学改变。(3) pCRP可激活核因子-κB(NF-κB)和活化蛋白(AP)-1[8]，并因此增加内皮细胞黏附分子的表达，如血管细胞黏附分子-1，血管E-选择素和单核细胞趋化蛋白(MCP)-1，pCRP还诱导单核巨噬细胞极化为M1型并从M2转变为M1表型[9]，从而促进单核细胞募集到斑块中，增加了斑块的不稳定性[10]。(4)研究显示 CRP能够大幅增加单核细胞的组织因子(TF)促凝活性，还可通过增加循环中E-选择素，von Willebrand因子，IL-6和凝血酶原F1 +2的水平来激活炎症和凝血功能。此外， mCRP通过诱导血小板活化、上调P-选择素和血栓生长，从而促进血栓形成。

2.2 TNF-α与动脉粥样硬化

TNF-α是一种炎性细胞因子，由单核-巨噬细胞分泌，可与靶细胞膜上的TNF-α受体结合形成生物效应，参与介导人体免疫反应和炎症，可导致内皮细胞功能紊乱及内膜增生，在粥样硬化斑块的形成中有重要作用。其主要通过以下几个途径破坏血管内皮来导致动脉粥样硬化。(1) TNF-α通过激活促丝裂原激活蛋白激酶(MAPK)和NF-κB途径，参与诱导血管内皮中炎性细胞因子的生成，介导血管内皮中黏附因子和趋化因子的表达，例如白介素(IL)-1β，IL-6和单核细胞趋化蛋白1(MCP-1)，这些分子将单核细胞募集到内皮细胞表面，从而导致炎症及动脉粥样硬化。(2) TNF-α可激活NF-κB和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ),从而上调与胞吞相关蛋白的表达，增加内皮细胞的LDL的胞吞作用，促进LDL在血管壁中的滞留[11]。(3)有研究显示，TNF-α通过NF-κB途径特异性增强了人ACAT1基因的表达，该基因可催化胆固醇的酯化反应，从而促进了巨噬细胞转化为泡沫细胞，且过量的TNF-α还可激活单核细胞直接形成带有胆固醇酯的细胞[12]。(4) TNF-α通过上调清道夫受体凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1(LOX-1)和清道夫受体A(SR-A)的表达来促进oxLDL积累和泡沫细胞形成。(5) 多组研究表明，TNF-α可诱导一氧化氮合成酶(eNOS)启动子活性受到抑制，降低eNOS蛋白的表达，从而减少一氧化氮的生成，并使NO的生物利用度减低，从而引起内皮依赖性的血管舒张障碍及血管内皮功能障碍。(6) TNF-α可 上调CD47(clusterofdifferentiation-47) 的表达，CD47与血小板反应蛋白1(TSP-1)结合可抑制NO的功能、促进内皮细胞的凋亡、刺激细胞黏附因子的分泌、阻断凋亡细胞的胞葬,以及诱发微血管功能障碍等，进而导致AS的发生和发展[13]。因此TNF-α在AS的发生发展中起着非常重要的作用。

2.3 IL-6与动脉粥样硬化

IL-6是一种具有多效活性的细胞因子，其可作用于AS的不同阶段，在动脉粥样硬化的发展中起了重要作用[14]。研究发现在炎症反应下游急性期反应物中，IL-6浓度升高可预测患者5年内的总死亡率和心血管疾病死亡率。IL-6具有多种功能，包括刺激急性期反应物的肝合成，激活内皮细胞[15]，增加凝血，激活下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴以及促进淋巴细胞增殖和分化。在动脉粥样硬化病变的发展中，IL-6主要负责协调炎症细胞的流入。当IL-6浓度增加时，可刺激炎症反应的传播，急性期反应物的产生等。这些不同的作用在动脉粥样硬化的时间表中的不同阶段起作用，影响其发展和进程[16]。

3 微炎症致动脉粥样硬化的干预

针对CKD患者微炎症的干预可改善患者生存质量，改善预后甚至延长生命，可通过以下几种方式进行干预。(1)针对长期透析患者可通过改良透析方式，如采用高通量透析[17]、血液透析联合灌流[18]等，改善微炎症状态。有研究指出经过加工处理后超纯透析液的使用明显降低了透析患者血清中炎性因子的水平。(2)他汀类药物为临床常用降脂药，相关研究证实他汀类药物还具有抗氧化及抗炎的作用，可改善血管内皮功能，减少炎性细胞因子的生成，阻断低密度脂蛋白的氧化[19]。(3)ACEI/ARB类药物为肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统阻滞剂，故而可通过阻断AngII的生物效应，抑制炎性细胞因子的产生，改善微炎症状态。(4)其他治疗如使用益生菌制剂调节肠道菌群微生态[20，21]、应用抗氧化剂类药物如维生素E等均在微炎症的缓解和治疗中拥有良好疗效。

4 小结

微炎症状态是慢性肾脏病患者的心血管事件高发生率的重要因素,除炎性因子参与其中外，还涉及其他多种因子及通路的激活，随着对微炎症不断深入的研究,必将有助于早期采取措施改善微炎症以延缓动脉粥样硬化的发生,从而降低慢性肾脏病患者心血管事件的发生率和死亡率。