刘晓敏,姚 丽,肖 磊

(解放军总医院,北京100070)

蜂毒,味辛、苦,性平,具有活血化瘀、消肿止痛、通经活络、祛风散寒的功效。《黄帝内经》记载“蜂螯有毒可疗疾”,在方以智《物理小识》卷五中,记述将蜂针制作“药蜂针”的方法：“取黄蜂之尾针合硫炼,加水麝为药。置疮汤头,以火点而灸之。”蜂毒最早收录于《吉林中草药》：“蜂毒,祛风湿,治风湿性关节炎。”

现代研究表明,蜂毒是工蜂腺体分泌的淡黄色透明毒液,具有芳香气味,其化学成分包括活性酶类、多肽类、糖类、脂类、氨基酸类和胺类物质等[1]。其中,蜂毒肽是蜂毒中具有较强药理作用和生物学活性的重要组分。本文对近年来蜂毒肽药理作用的研究成果进行相关综述。

1 蜂毒肽的药理研究

蜂毒肽又称溶血肽,由26个氨基酸残基组成,分子量为2 840,约占蜂毒干重的50%。蜂毒肽具有广泛的生理功能,可以与生物膜相互作用,引起生物膜性能的一系列生物、物理变化。

1.1 抗炎镇痛作用 蜂毒肽可通过降低毛细血管的通透性,抑制白细胞移行和前列腺素E2的合成,促进肾上腺皮质激素分泌[2]。蜂毒肽能有效抑制前列腺素合成酶,其作用是吲哚镁辛的70倍,镇痛强度为吗啡的40%,镇痛持续时间较长[3]。朱金明[4]认为蜂毒肽在大脑网状组织中具有阻滞作用和溶胆碱活性,可以改变皮层生物电的活性,这种神经节阻断活性与蜂毒镇痛作用有关。研究表明,蜂针注射可能通过脊髓的α-2肾上腺素能受体通路,从而产生抗炎作用[5]。阿片受体没有参与蜂针注射的镇痛机制,但辣椒素敏感的初级传入纤维部分参与了蜂针的镇痛作用。

1.2 杀菌作用 20世纪90年代,伊琳娜·塔图进行了蜂毒的抗菌试验,用10种细菌和适宜浓度蜂毒溶液做实验,结果显示,蜂毒对金黄色葡萄球菌(蜂毒浓度为0.000 15 g/m L)和化脓链球菌(相应浓度0.000 31 g/m L)有较高的敏感性[6]。普遍认为,蜂毒肽具有类激素样作用,并对多种真菌、病毒具有毒性[3]。王关林等[7]研究蜂毒肽抑/杀菌过程中超微结构的变化,认为蜂毒肽与膜磷脂分子结合的相互作用对白菜软腐病菌、酵母菌和番茄叶霉病菌孢子有较强的杀灭作用,其中对白菜软腐病菌作用最强且迅速。而对于金黄色葡萄球菌,低浓度蜂毒肽可抑菌,高浓度才有杀菌作用。实验发现,蜂毒肽杀死病原菌的方式有3种,一是蜂毒肽融入质膜后,液泡形成导致细菌内物质泄漏;二是质壁分离式,细胞裂解死亡;三是细胞中液泡的形成可以诱导细胞质空腔,导致细胞死亡。

陈昌利等[8]对蜂毒肽与黄芩醇提物的体外抑菌实验显示,二者配伍对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRS)的抑菌范围最大为38 mm,抑菌范围最小为25 mm,而万古霉素对MRS的抑菌范围仅为23 mm;在体内抑菌试验中,中等剂量蜂毒肽和高剂量黄芩提取物组的小鼠肝脏、脾脏和胸腺免疫器官重量及小鼠存活率均优于其他组。上述结果表明二者配伍产生的抑菌效果均高于万古霉素,并且蜂毒肽与黄芩提取物配伍对MRS引起的感染具有很好的治疗效果。

1.3 抗肿瘤作用 有研究认为,蜂毒肽可以抑制肿瘤组织氧化磷酸化过程,从而抑制组织代谢,起到抗肿瘤作用[9-10]。PARK等[11]进行蜂毒肽与镇定肽对肾肿瘤细胞的抑制作用研究,揭示蜂毒肽可通过阻断金属激酶的启动子抑制肿瘤细胞的侵袭。蜂毒肽等裂解肽可以在细胞上形成孔隙溶解细胞,并激活肿瘤细胞上的磷脂酶,从而使细胞死亡,还可诱导细胞启动凋亡程序、影响肿瘤细胞的生物学行为及改变肿瘤的生存环境[12]。研究证实,体外合成的蜂毒肽可破坏肝癌细胞膜完整性,抑制卵巢上皮癌细胞、H22细胞(体外抑制较弱),并对神经胶质瘤细胞的增殖有明显抑制(蜂毒肽作用浓度＞40 mg/L)[13]。王强等[14]观察蜂毒多肽对人膀胱癌T24细胞的增殖及细胞周期的影响发现,蜂毒多肽能在体外抑制人膀胱癌T24细胞的增殖活性,抑制细胞增殖核抗原(PCNA)的表达。

1.4 血压调节作用 蜂毒肽可破坏正常的肥大细胞,使其解体并释放组胺,最终实现降压作用[15]。国外有关蜂毒肽对心血管系统影响的实验研究结果表明,蜂毒肽对大鼠的心血管系统和血压有一定调节作用[16]。

1.5 抗辐射作用 蜂毒中抗辐射成分为蜂毒肽,其次为磷脂酶A2。陶毓顺等[17]已经证实,蜂毒可使受辐射动物的生存率提高20%～60%。杨文超等[18]研究表明,在G-60照射前小鼠皮下注射蜂毒肽,剂量为2.5 mg/kg,小鼠的存活率可以提高75%,进一步证实,蜂毒肽可有效抗辐射。但其抗辐射作用机制尚不明确,普遍认为是因为蜂毒肽刺激机体,使其产生适应能力,并增强造血功能,减少骨髓和脾的退化性改变,保护和恢复造血细胞能力;通过蜂毒的抗感染作用,防止白细胞下降;提高机体适应能力,从而预防造血神经元损伤、罹患各种神经系统疾病。

2 思考与展望

蜂毒肽作为一种具有高效抗细菌、真菌、肿瘤细胞等多种生物学活性的抗菌肽,具有多种药理作用。近年来HOOD等[19]研究证实,蜂毒肽有捕捉、阻断和预防HIV-1的能力,在未来应该有必要更加深入地探索其抗病毒的能力。蜂针疗法的独特疗效逐渐被患者接受,治疗多种疾病均取得良好效果,包括高血压病、单纯疱疹、类风湿关节炎、神经性疼痛等,故对蜂毒肽进一步研究有很大的前景。然而蜂毒肽的溶血活性限制了其在抗菌抗癌方面的应用。有研究发现,外源添加D-葡萄糖和D-蔗糖能显著抑制蜂毒肽的溶血活性[20],但其作用机制有待进一步深入研究。目前,使用纯化的蜂毒肽进行临床治疗的研究十分少见,虽然通过基因工程获得蜂毒肽的方法已经取得一定进展,但是如何进一步提高基因表达水平与稳定性,是值得深入研究的问题。

总之,蜂毒肽的疗效确切可靠,对某些西医难以解决的疾病,如慢性疼痛、恶性肿瘤等,往往有较好的疗效。所以,明确蜂毒肽的药理作用,避免由蜂毒肽诱发的各种治疗毒副作用,是首先要解决的问题。同时,应加大对蜂毒肽药理作用的研究,以便更好地开展蜂针治疗的适应证研究。