杨志义 曾 睿 董书勤 海 冰

作者单位：昆明医科大学第二附属医院 呼吸与危重症 650000

幽门螺旋杆菌（Hp）是一种革兰氏阴性、微需氧、生长缓慢的细菌。Hp感染人的胃黏膜，并导致长期的定植和炎症。幽门螺杆菌在消化性溃疡、胃黏膜相关组织淋巴瘤、肠型胃癌等多种疾病的发病机制中起关键作用［1］。最近，与幽门螺杆菌感染有关的某些胃外表现被广泛研究，提示幽门螺杆菌感染可能是一种全身性疾病，这些疾病包括糖尿病、心血管疾病、非酒精性脂肪肝疾病、痴呆、不良妊娠结局及呼吸系统疾病等［2～7］。Hp感染的胃肠外表现已成为医学研究的热点，是人们最感兴趣的领域之一，从而发表了大量相关文献。肺癌不仅仍是世界范围内最主要的癌症类型，而且也是最常见的癌症死亡原因。近几年来，人们注意到Hp感染可能参与了肺癌的发生发展进程，并进行了多项研究，我们对此做一综述。

1.Hp概述

幽门螺杆菌是1983年澳大利亚学者Marshall和Warren首次在人胃黏膜中发现的一种致病菌，1984年首次报道［8］。自1994年以来，国际癌症研究机构（IARC）已将幽门螺杆菌列为第一类致癌物质［9］。据世界卫生组织统计，幽门螺旋杆菌感染是继艾滋病、结核之后的第三大传染病［10］。幽门螺杆菌是感染世界近一半人口的主要胃病原，可引起多种胃病，随着幽门螺杆菌总患病率高达55.8%，胃癌已被报告为我国第三大主要癌症类型和第二大癌症相关死亡原因［11，12］。幽门螺杆菌相关胃病对公共卫生系统的临床和经济产生了很大的影响［13］。

幽门螺杆菌的致病机制主要依赖于多种细菌因子对宿主的暴露，包括细胞毒素相关基因A（CagA）、空泡毒素A（VacA）、上皮抗原接触诱导的毒力因子（ICEA）、Ⅳ型分泌系统（T4SS）、外源性炎症蛋白A以及不同的黏附因子。由于这些致病因子在幽门螺杆菌诱导的致病机制中起着关键作用，因此不仅在胃癌高危人群中被广泛研究，而且在致癌机制上也得到了广泛研究。虽然绝大多数幽门螺杆菌在定植宿主中是自由生活的，但约20%的幽门螺杆菌与胃上皮细胞结合，需要黏附才能在胃中长期存在并诱导损伤［14～16］。一项研究纳入118名患者进行了幽门螺杆菌CagA和ICEA与胃肠道疾病关系的研究，结果发现cagA基因在胃炎和消化性溃疡中的表达最高；在胃癌中，ICEA1／ICEA2 阳性基因最多见［17］。

Hp的主要传播途径目前尚未十分明确，对于普通人群来说，Hp最有可能的传播方式是人与人之间口口或粪口途径。在20世纪90年代末，科学文献首次报道表明幽门螺杆菌与消化外疾病有关。此后，大量证据支持幽门螺杆菌感染与机体各个系统疾病的发生、发展存在一定的相关性。

2.Hp的检测方法

HP检验方法分为侵入和非侵入两种，它们的区别在于是否通过胃镜采取样本。其中，内镜检查、快速尿素酶试验、培养、组织学检查和分子方法等方法为侵入性检验方法。抗原试验、血清学与血清标志物和尿素呼气试验等为非侵入性检验方法。快速尿素酶检查和14C或13C尿素呼气试验是临床常用的两种检测方法。

快速尿素酶试验（rapid urease test，RUT）检测幽门螺旋杆菌感染的原理是Hp可产生活性很强的尿素酶，将尿素分解为NH3和CO2，通过试剂检验NH3可确定是否有幽门螺杆菌感染。额外的活组织检查可以改善快速RUT的性能，在一项包括116名消化性溃疡出血患者的研究中，Lee等人用1份活检与1份以上胃窦活检比较，评估RUT的敏感性，灵敏度从1次活检的61%增加到4次胃窦活检的74%［18］。特异性强、敏感性高是14C或13C尿素呼气试验的特点，快捷、廉价也是其被广泛使用的原因。一项荟萃分析包括14篇评价13C尿素呼气试验的研究和9篇评价14C尿素呼气试验的研究，结果显示敏感度为96%，特异度为93%，作者得出结论，尿素呼气试验在消化不良患者中检测幽门螺杆菌感染具有很高的诊断准确性［19］。

3.Hp与肺癌关系的研究

经检索PubMed、Science Direct（SD）、OVID 期刊、CNKI、迈特思创、SinoMed等数据库，排除中文文献，共检索出相关Hp与肺癌的研究论著8篇，mate分析2篇，不包含Hp与慢性阻塞性肺疾病、支气管哮喘、特发性肺间质纤维化、呼吸睡眠暂停低通气综合征等呼吸系统疾病的相关研究，也不包含Hp与肺癌关系的综述类文献及个案病例报道。

研究中采用酶联免疫吸附试验检测肺癌患者血清幽门螺杆菌抗体为研究方法的文献共6篇，均为病例对照研究，有3项研究提示幽门螺杆菌感染与肺癌风险之间增加风险的结果。Ece［20］等人为探索幽门螺杆菌感染是否在肺癌中起作用，纳入43例非小细胞肺癌患者和28例对照对象做研究，结果发现癌症患者的抗幽门螺杆菌IgG血清阳性率明显高于对照组，且肺癌患者的VacA和CagA血清阳性均较高，但与对照组相比只有VacA阳性差异在统计学上显著，分别为81%和42%。另外一项研究纳入了50例肺癌患者以及100例年龄和性别匹配的对照，结果发现在肺癌中，特别是表达CagA的HP血清阳性率显著高于健康对照组，且在癌组织中和切除切缘处均检测到胃泌素［21］。Behroozian［22］等将66例经组织学证实的原发性肺癌患者和66例对照者纳入研究，结果发现肺癌组Hp阳性率为73%，对照组为51%，幽门螺杆菌与肺癌关联的优势比为2.51，提示肺癌患者血清抗幽门螺杆菌抗体阳性率明显高于非肺癌患者。

然而，有2项结果提示未发现Hp感染与肺癌显著相关。一项研究用条件Logistic回归计算幽门螺杆菌血清阳性与肺癌风险之间的优势比和95%可信区间，结果发现幽门螺杆菌阳性率为79.7%，对照组为78.5%，在调整了每天吸烟的因素后，幽门螺杆菌血清阳性与腺癌或鳞癌无关联［23］。另外一项研究为评估肺癌中幽门螺杆菌的血清阳性率，并确定肺癌与幽门螺杆菌感染之间是否存在潜在关联，纳入72例肺癌患者和68例年龄、性别匹配的对照组，结果发现肺癌患者与对照组Hp阳性率分别为61.1%和55.9%，且血清抗IgG抗体平均浓度两组间差异无统计学意义［24］。

一项非病例对照研究纳入40例经病理证实的肺癌患者，结果发现52.5%的肺癌患者存在幽门螺杆菌血清阳性，而健康对照组为45.0%。尽管肺癌患者的幽门螺杆菌血清阳性率高于对照组，但差异没有统计学意义。此外，就胃肠道症状而言，病例与对照组之间没有显著差异，提示不支持幽门螺杆菌感染与肺癌之间的关联，应进行更大样本量的进一步研究，以评估肺癌患者幽门螺杆菌感染的频率及其潜在关联［25］。

Samareh-Fekri等［26］通过三种不同的检测方法探索幽门螺杆菌与肺癌的关系，对52例成人肺癌患者进行描述性横断面研究，结果提示支气管肺泡灌洗PCR法检测肺癌患者幽门螺杆菌感染率为11.5%，血清学检测为92.3%，尿素酶法检测为3.8%。由此得出通过吸入、吸入直接损伤和慢性炎症的假说以及幽门螺杆菌定植引起的系统免疫反应，证实了肺癌与幽门螺杆菌感染之间的关系。幽门螺杆菌连同宿主的遗传倾向和其他环境风险因素，可以归因于肺癌的诱发。

卓文磊［27］等人采用meta分析方法，对Medline、OVID、EMBASE和CNKI进行了检索，涵盖了截至2008年10月前发表的所有论文，评估了幽门螺杆菌感染与肺癌风险之间的潜在关联，结果发现与对照组相比，幽门螺杆菌感染的肺癌风险为3.24倍。另外一项研究也采用meta分析方法，使用PubMed、EMBASE进行全面的文献搜索，涵盖截至2012年10月的所有已发表的论文共7篇（6项对照研究和1项队列研究），结果发现幽门螺杆菌感染与肺癌风险显著增加相关［28］。

4.展望

最近，根除幽门螺杆菌被报道为肺癌患者康复的有效方法［29］，然而确切的机制仍不清楚，可能的原因有：①幽门螺杆菌细胞壁的主要成分是脂多糖，脂多糖刺激包括白细胞介素和肿瘤坏死因子在内的促炎细胞因子的产生，这会导致慢性炎症和免疫刺激，可能导致癌症的发生［30］。②肺的胚胎起源于构成胃肠道内壁的同一内胚层细胞，并且具有相似的神经内分泌和旁分泌细胞，释放各种激素肽及受体，包括胃泌素释放肽和胃泌素［31］。胃泌素可能通过诱导支气管上皮黏膜细胞高度增殖、萎缩和诱导环氧合酶-2参与肺癌的发生。有证据表明幽门螺杆菌感染可上调胃泌素及其受体的表达，从而诱导黏膜细胞增殖和支气管上皮血管生成增加，导致萎缩和COX-2的产生，从而与胃癌一样促进肺肿瘤的发生［21］。（幽门螺杆菌及其外毒素可能在肺部积聚，从而在吸入时直接刺激组织。因此，可能的Hp定植增加肺细胞对外界刺激因素（如烟雾和粉尘）的敏感性，从而增加肺癌的易感性。

研究Hp与肺癌的关系，有利于肺癌的诊治，若Hp参与了肺癌的发病得到了科学依据的支持，则Hp的根治可能会降低肺癌的发生率。望以后有更多相关Hp与肺癌的大规模前瞻性研究。