祝红兴,王琴,张翥

(1.河南中医药大学,河南 郑州450046;2.河南省阜外华中心血管病医院,河南 郑州451450)

免疫球蛋白A(Ig A)肾病是我国常见的慢性肾小球疾病,占原发性肾小球疾病的45.3%,其中青壮年患者占80%[1],主要临床表现为血尿伴或不伴有蛋白尿,约5%的患者表现为肾病综合征,约有1/3的患者在发病10年后发展成终末期肾病(ESRD),是导致我国尿毒症患者的主要原因。目前Ig A 肾病的发病机制尚未完全阐明,西医缺乏特异性治疗。张翥教授是阜外华中心血管医院肾内科主任,华西医院肾病博士,从事中西医肾病临床、科研、教学工作40余年,学验俱丰,对Ig A肾病的诊治进行了深入研究,特别对于临床表现为肾病综合征,肾脏病理表现为Lee氏分级Ⅲ～Ⅳ级的中重度Ig A 肾病有独特的见解。笔者有幸跟师张翥教授,获益匪浅,现将其治疗中重度Ig A肾病的经验总结如下。

1 基于中重度IgA肾病的病理特点阐述中医发病病机

中医无IgA肾病病名的记载,根据其水肿、血尿、尿少甚至无尿等临床表现,多将其归于“水肿”“肾风”“血尿”“癃闭”等范畴。《素问·刺法论》云：“正气存内,邪不可干。”《素问·评热病论》云：“邪之所凑,其气必虚。”张翥教授认为正气亏虚是发病内因,尤以肾气虚为著。肾主水,主封藏,司开阖,肾虚则固摄失司,精微外泄,气化无权,水液停滞,故可见蛋白尿、血尿、少尿甚至无尿等症状。肾虚在中重度Ig A肾病病理上的主要表现为肾小球硬化,肾小管萎缩,肾间质纤维化,肾小动脉玻璃样变,最终进展为肾单位减少。《素问·阴阳应象大论》云：“年四十而阴气自半,起居衰矣。”“阴气”即肾之精气,从现代医学角度可认为是肾脏的结构和功能,肾脏主要由肾单位构成。《素问·通评虚实论》又云：“精气夺则虚。”人的精气减少属于虚证,故肾脏病理有效肾单位的减少可认为是Ig A肾病的肾虚征象。

《读医随笔》中有云“叶天士谓久病必治络……血络之中必有瘀血”,中医亦有“久病入络为血瘀”的观点,而Ig A 肾病起病隐匿,发展缓慢,病程较长,久病多夹虚夹瘀,血络瘀阻。中医认为“气为血之帅,血为气之母”,气能行血,气虚则行血无力,瘀阻脉络,久而瘀血入络,肾络不通,以致血尿经久不愈。肾脏血流丰富,易受血流动力学影响,而生瘀血。现代研究证实Ig A 肾病患者体内存在血液高凝、高黏、血液流变性异常的状态,可促进肾内微血栓形成,引起肾脏微循环障碍,减少肾组织的血液灌注,使肾小球的滤过功能下降,从而证实了中医瘀血的存在[2]。血瘀在中重度Ig A肾病病理上主要表现为肾小球毛细血管狭窄闭塞、毛细血管袢皱缩、塌陷及肾小球毛细血管壁断裂、肾小球毛细血管内微血栓形成、球囊粘连等。

张翥教授通过对中重度Ig A 肾病病理特点的分析,认为肾虚血瘀为本病发病的基本病机,为运用益肾活血方治疗中重度Ig A 肾病提供了理论基础。

2 结合中药现代药理学作用机制自拟益肾活血方

张翥教授从肾虚血瘀的基本病机出发,以益肾活血为基本治则,并结合中药现代药理学作用机制自拟益肾活血方。药物组成：黄芪60 g,川芎、白术、白芍各20 g,积雪草30 g。方中重用黄芪为君药,补气升阳利水;川芎为臣药,活血化瘀通络;白术健脾益气利水,白芍养血敛阴,积雪草清热利湿为佐使药,既助君药利水之功,又防诸药温燥之性。五药合用,寒热平调,共奏补气活血之功。

黄芪味甘、性温,具有托毒生肌、补气升阳、利水消肿、益卫固表等功效。黄芪含有皂苷、黄酮、多糖等多种有效成分,具有降低血液黏稠度、调节血脂血糖及双向调节免疫功能,增加肾血流量,减轻肾小管及肾间质的损伤,减轻炎症反应等[3]。黄芪的作用机制可能与抑制内质网应激,降低肾组织转化生长因子(TGF-β1)、Toll样受体4(TLR4)等相关信号因子的表达有关,从而减缓肾小球内膜病理变化,改善肾脏纤维化,抑制系膜增生,改善肾小球血管内皮功能,降低蛋白尿,保护肾功能[4-5]。川芎味辛、性温,功效为活血行气、祛风止痛,其主要成分阿魏酸哌嗪能调节血管痉挛、抗血小板聚集及抑制纤维蛋白合成,改善凝血机制,降低血液黏稠度,预防血栓形成,能减少肾小球上皮下免疫复合物沉积、减轻足细胞损伤、抑制肾小球基底膜增厚,还可以促进血管扩张,增加肾脏灌注,促进肾小球功能恢复,保护肾功能[6]。黄芪、川芎合用,可增强补中益气、利水祛湿、活血消肿之功。白术性温、味甘苦,能健脾益气,燥湿利水,其主要有效成分多糖具有抗氧化、调节免疫的功能,可降低免疫炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)及氧化应激相关因子超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)的水平,减轻肾脏损伤[7]。黄芪、白术合用,可增强健脾燥湿之功,兼助阳利水。白芍平肝止痛,养血调经,敛阴止汗,其含有的白芍总苷通过抑制MCP-1、TNF-α等因子的表达,可抑制炎症反应,同时可以抗氧化应激,改善肾组织纤维化,保护足细胞,减少尿蛋白,延缓肾小球硬化的进展,保护肾功能[8-9]。积雪草味苦辛、性寒,能清热利湿,消肿解毒。瘀血是肾脏病迁延不愈的主要病理因素,积雪草的活血作用尤为有效,其主要含有三萜类、苷类、生物碱等成分,通过调节细胞外基质转化生长因子TGF-β1的表达,显著减少细胞外基质合成与分泌,减轻内皮细胞损伤,改善肾血流量,延缓肾纤维化[10-13]。诸药合用,健脾益肾、化瘀通络之功更显。

3 中西并重,优势互补

张翥教授在运用中医药理论的同时,注重现代医学关于Ig A 肾病治疗的研究进展,强调各取所长,优势互补。中重度Ig A 肾病病理损伤较重,一般治疗(包括控制血压、饮食等)、单用ACEI＋ARB类药物治疗效果较差,须选择合适有效的免疫抑制剂。他克莫司属于钙调神经磷酸酶抑制剂的一种,不仅可以抑制T 细胞核因子去磷酸化,阻断IL-2、IL-2R、IFN-γ等基因的转录,发挥免疫抑制作用,还可以稳定足细胞骨架结构,维持足细胞功能,减少蛋白漏出[14]。张翥教授给予益肾活血方临证加减的同时,基于肾脏病理表现及他克莫司的作用机制,选择他克莫司治疗中重度Ig A 肾病,中西并重,优势互补。他克莫司在早期显著减少尿蛋白、缓解病情方面作用显著,而中药可明显减轻他克莫司的不良反应,如益肾活血方中重用黄芪,可提高机体免疫力,降低运用免疫抑制剂感染风险。益肾活血方可增加肾脏灌注,改善循环,减少使用他克莫司发生的肾毒性风险;出现腹痛腹泻、恶心呕吐等胃肠道反应时,可加用四君子汤健脾和胃,降逆止呕。在使用他克莫司时,可同时给予中成药五酯软胶囊,五酯软胶囊可明显提高他克莫司的血药浓度,从而减少他克莫司用量,降低治疗成本[15]。

4 病案举隅

患者,女,32岁,2018年4月12日初诊。主诉：颜面部及双下肢水肿3个月余。患者3个月前感冒后出现颜面部及双下肢水肿,至当地医院就诊,查尿常规：蛋白(＋＋＋),隐血(＋＋＋)。血浆白蛋白26 g/L。24 h尿蛋白定量4.1 g。肾穿刺病理结果提示：弥漫系膜增生性Ig A 肾病,Lee氏分级Ⅳ级。当地医院给予足量激素口服治疗,未见明显好转,遂至张翥教授门诊就诊,查尿常规：蛋白(＋＋＋),隐血(＋＋＋),24 h尿蛋白定量4.5 g。血生化：血肌酐70μmol/L,尿素4.1 mmol/L,血浆白蛋白28 g/L,总蛋白56 g/L。现症见：颜面部及双下肢水肿,自汗,腰酸乏力,食少纳呆,面色晦暗,舌暗苔薄,舌下脉紫,脉细涩。西医诊断：Ig A 肾病。中医诊断：水肿。辨证：脾肾亏虚,瘀血阻络。给予他克莫司胶囊(Astellas Ireland Co.Limited,国药准字J20150101,0.5 mg/粒)口服,每日2次,每次1 mg;五酯软胶囊(四川禾正制药有限责任公司,国药准字Z10983013,11.25 mg/粒)口服,每日3次,每次1 粒。中医治法：健脾补肾,活血通络,处方：黄芪60 g,白术、川芎、白芍、积雪草、茯苓各20 g,15剂,每日1剂,水煎早晚分服。

2018年4月28日二诊：24 h尿蛋白定量2.8 g,血浆白蛋白35 g/L。颜面部及双下肢轻度水肿,腰酸、自汗缓解,体力明显增加,纳眠可,舌红苔薄白,脉细涩,继续前方案治疗。

2018年5月15日三诊：24 h尿蛋白定量1.28 g,血浆白蛋白38 g/L。颜面部及双下肢水肿减退,无明显不适,舌红苔薄白,脉沉细,上述中药处方去茯苓继服,他克莫司及五酯软胶囊用药方案不变。

2018年6月1日四诊：24 h尿蛋白定量0.32 g,血浆白蛋白40 g/L。诸症皆除,后他克莫司逐渐减量,每月减0.5 mg,中药继服。他克莫司减停同时停用五酯软胶囊。1年内随访,未复发。

5 小结

张翥教授在中医辨证论治理论指导下,结合西医中重度Ig A 肾病的病理特点,将本病的病机归为肾虚血瘀,并参考中药现代药理学作用机制自拟益气活血方,同时使用他克莫司联合治疗,中西结合,优势互补,在临床中取得很好的疗效,值得在临床中推广运用。