宁俊杰(NING Jun-jie)，官晓艳(GUAN Xiao-yan)，李雪梅(LI Xue-mei)

(四川省自贡市第一人民医院儿科重症监护室，四川 自贡 643000)

血栓性血小板减少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)属于危重症血液病，临床罕见，若不能及时诊治会造成极高的病死率。临床若具有典型“五联征”：发热、溶血性贫血、紫癜或血小板减少症相关的出血、神经系统症状、伴有血尿和/或蛋白尿或尿素氮升高的肾病即可诊断，行血浆ADAMTS13活性和抑制剂的测定可协助诊断。本文总结了1例由甲型H1N1流感病毒所致的血栓性血小板减少性紫癜。现报告如下。

1 病历资料

1.1 病史 患儿，女性，2岁2个月，因“发热4 d，眼睑浮肿1 d，血尿10 h”于2019年1月23日入我院儿科。入院查体：体温36.5℃，脉搏115次/分，呼吸26次/分，神清，面色、口唇红润，皮肤弹性正常，眼睑浮肿明显，无结膜充血及皮疹，咽红，颈软，呼吸平稳，双肺呼吸音粗，未闻及啰音，心音有力，未闻及病理性杂音。腹平软，无压痛及反跳痛，无包块，肝脾肋下未触及，肠鸣音正常，病理反射未引出。

1.2 辅助检查及治疗经过 入院后完善相关辅助检查，1月23日血常规检查：白细胞计数5.30×109/L，中性粒细胞百分比79.1%，淋巴细胞百分比2.6%，血红蛋白测定 137 g/L，血小板计数14×109/L，血小板形态偶见巨大血小板；血脂：总胆固醇6.05 mmol/L，甘油三酯4.91 mmol/L，高密度脂蛋白0.94 mmol/L，低密度脂蛋白3.99 mmol/L；肝功能：丙氨酸氨基转移酶421.00 U/L，门冬氨酸氨基转移酶522.00 U/L，乳酸脱氢酶1 649 U/L；心肌酶谱：肌酸激酶(CK)1 385 U/L，肌酸激酶同工酶(CK-MB)101 U/L；肾功能：尿素氮20.4 mmol/L，肌酐78.5 μmol/L；C反应蛋白2.60 mg/dl。B超提示双肾实质回声稍增强欠均匀。

入科考虑诊断为血小板减少性紫癜，肾功能不全，肝功能不全，支气管肺炎，予以头孢他啶抗感染，丙种球蛋白、地塞米松及输注10 U血小板治疗。患儿在数小时内病情急剧恶化，出现昏迷，呕吐数次咖啡样胃内容物，血压不能维持正常，并出现心力衰竭及呼吸衰竭，于1月24日转入我院儿科重症监护室(PICU)。再次完善相关辅助检查，血气分析：pH 7.05，二氧化碳分压34 mmHg，氧分压69 mmHg，乳酸9.3 mmol/L，全血剩余碱-20 mmol/L；心肌酶谱：CK-MB 107 U/L，CK 1 245 U/L，肌红蛋白(定量)>1 000.00 ng/mL，超敏肌钙蛋白(定量)1.84 ng/mL；血凝常规：凝血酶原时间14.8 s，国际标准化比值1.29，活化部分凝血活酶时间57.4 s，凝血酶时间24.5 s，纤维蛋白(原)降解产物5.9 mg/L，D-二聚体浓度0.790 mg/L；复查血常规：血红蛋白测定117 g/L，红细胞计数4.35×1012/L，白细胞计数4.70×109/L，中性粒细胞百分比85.4%，淋巴细胞百分比5.1%，血小板计数184×109/L，可见破碎红细胞。复查肾功能，患者病情进一步加重，肾功能：尿素氮23.4 mmol/L，肌酐142.5 μmol/L，尿酸765 μmol/L，肾小球滤过率(GFR)24 mL/min；尿沉渣：尿潜血(3+)，蛋白质(3+)；尿镜检：红细胞3～5/HP，尿镜检颗粒管型1～3/LP。EB病毒IgM抗体阴性，流感病毒A(甲)型IgM抗体阳性，流感病毒B(乙)型IgM抗体阳性，自贡市疾病预防与控制中心咽拭子PCR核酸检测结果为甲型H1N1流感病毒，脑脊液常规、生化未见明显异常。期间予以有创呼吸机辅助通气，奥司他韦联合美罗培南抗感染，抗休克及对症处理，患儿持续无尿，昏迷，反复发热，结合血小板减少性紫癜、溶血，最后临床修正诊断为：血栓性血小板减少性紫癜，多器官功能障碍综合征，甲型流行性感冒(H1N1)危重型。患儿病情危重，转入上级医院后行连续性肾替代治疗(CRRT)15次及血浆置换4次，并完善ADAMTSl3活性检测为0，ADAMTSl3抑制物阳性，头颅MRI提示双侧大脑半球脑外间隙稍增宽，脑沟增宽、加深，双侧裂池及前纵裂池增宽，脑白质体积减少，侧脑室旁异常信号，T1WI呈稍低信号，T2WI和水抑制呈稍高信号，脑电图未见明显异常。4月23日患儿呈浅昏迷状，尿量及肾功能基本恢复，复查ADAMTSl3活性正常，ADAMTSl3抑制物转阴。患儿行持续康复治疗。

2 讨论

TTP是由von Willebrand因子(VWF)-切割蛋白酶ADAMTS13严重缺乏所引起的破坏性疾病。这种缺陷导致超大VWF多聚体在循环中积累，并在高剪切力条件下在微脉管系统中形成血栓。如果不进行治疗，这些微血栓会导致多器官衰竭最终导致死亡[1]，而TTP是一种罕见疾病，每年发病率约为百万分之五[2]，且主要发生于成人，儿童仅占10%[3]。此病于1924年被Eli Moschcowitz首次报道，记录一例16岁女孩发生急性溶血性贫血、血小板减少、瘀点、发热和严重的神经症状后死亡[4]。根据发病机制，TTP可分为遗传性和获得性，调控ADAMTS13的基因突变被确定为遗传性TTP的原因[5]；而更常见的是获得性TTP，是一种自身免疫性疾病，其中ADAMTS13酶的自身抗体出现是其ADAMTS13缺乏的原因[6]。现已知病毒、药物、肿瘤、自身免疫性疾病、造血干细胞移植等因素可诱发此病，国外相继有EB病毒感染[7]、登革热、切昆贡亚病毒感染[8]、糖尿病酮症酸中毒[9]诱发此病的报道。

1966年，Amorosi等[10]在回顾270多例病例后提出了诊断TTP的“五联征”，包括发热、溶血性贫血、紫癜或血小板减少症相关的出血、神经系统症状、伴有血尿和/或蛋白尿或尿素氮升高的肾病，但具有典型“五联征”的TTP患者仅占5%[11]。目前，血小板减少症和微血管病性贫血(乳酸脱氢酶增加、血红蛋白和触珠蛋白减少、红细胞碎裂等)的存在可推测TTP的诊断[12]。随着对发病机制研究的深入，Zheng等[13]提出血浆ADAMTS13活性和抑制剂的测定对于确认遗传性和自身免疫性TTP的诊断至关重要。这些检测有助于鉴别TTP与溶血尿毒综合征(HUS)，以及继发于造血祖细胞移植、播散性恶性肿瘤、某些药物、化学治疗或感染等的血栓性微血管病变(TMA)。用于诊断TTP的血浆ADAMTS13活性的截止值仍然是一个问题，研究[14]表明，血浆ADAMTS13活性小于5%～10%对TTP诊断具有特异性。但有学者[15-16]提出许多符合TTP临床诊断标准的患者并没有ADAMTS13缺乏，TTP的诊断还是应基于其临床特征[17]，及时诊断TTP并治疗对降低患者病死率至关重要。

目前国外TTP病例报道中，仅有4例考虑为甲型H1N1流感病毒所致，其中2例患者TTP均系临床诊断，具有典型的“五联征”；另2例病例显示血浆中具有高滴度的抗ADAMTS13抑制剂IgG及极低水平的ADAMTS13，与本例一致，表明甲型流感病毒感染可通过产生抗ADAMTS13 IgG抑制剂来触发获得性TTP[18]。

血浆输注通常可以预防由于ADAMTS13突变导致的遗传性TTP，但血浆置换(TPE)仍然是获得性TTP的首选治疗手段。目前研究[12，19]表明重组ADAMTS13、免疫调节剂(类固醇和B细胞耗竭)和卡普勒斯珠单抗(caplacizumab)的组合可以构成治疗三联体，减少TPE治疗周期，缩短住院时间并且改善预后。