张明超，鲁大胜

经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已经成为冠心病治疗的主要手段。尽管目前药物洗脱支架较过去单纯球囊扩张和裸金属支架明显降低了支架内再狭窄和支架血栓风险，但随着PCI数量的日益剧增，与支架相关的不良事件也越来越多。近年来，药物洗脱球囊(drug-coated balloon，DCB)作为一种新的介入治疗技术，在全世界范围内广泛应用于冠状动脉，最早的研究主要是针对支架内再狭窄，近年来也逐渐应用于支架内小血管病变、分叉病变等。目前DCB对于支架内再狭窄的治疗已得到广泛认可，“2018欧洲血运重建指南”推荐DCB用于支架内再狭窄(I，A)[1]。

与普通球囊不同，DCB 表面涂以抗增殖药物紫杉醇，到达冠状动脉靶病变，扩张后向冠状动脉血管壁释放紫杉醇，从而达到抑制血管内膜增生的效果[2]。与药物洗脱支架相比，DCB有以下优势：①治疗后冠状动脉内无金属网格残留，又无聚合物基质，从而减少血管内膜炎症反应，大大降低血栓形成风险。②DCB 术后仅需 1 ～3 个月双联抗血小板聚集治疗，相较于支架后6～12个月的双联抗血小板聚集治疗明显缩短了治疗时间，为很多不能耐受双联抗血小板聚集、近期需要手术病人提供了治疗选择[3]。③DCB 治疗无异物置入，保留血管的原本结构，为病人保留了必要时的后续治疗机会，即使再狭窄，还有植入支架的机会。迄今为止，全世界范围内已投入临床使用的DCB产品有十余种[4]，均使用以紫杉醇为基础的药物涂层。因为紫杉醇脂溶性良好，更易于释放贴敷于血管内膜表明，而且抗增殖作用稳定[5]。基础研究证实，紫杉醇可阻断细胞增生早期启动因子，抑制细胞骨架生成，阻断有丝分裂，有效抑制细胞快速增殖，还可抑制平滑肌细胞迁移和表型改变，抑制内膜增生性炎症反应[6]。DCB 释放药物时，球囊贴覆于血管壁提供了充分的药物接触面积，使脂溶性的紫杉醇能迅速被血管壁组织摄取。目前大量临床试验研究多为DCB在支架内再狭窄病变中的应用，在原位血管病变的应用相对较少，本研究主要概括DCB在原位血管病变中的临床报道。

1 DCB应用于急性心肌梗死的研究

目前关于DCB应用于急性心肌梗死的研究较少，多是一些小样本研究。Vos等[7]最早在急性心肌梗死治疗中观察DCB的疗效，其中59例病人应用DCB治疗罪犯血管，41例病人采用支架(包括部分金属裸支架)，1年的临床随访表明DCB有不劣于支架的疗效。David等[8]在临床研究中对比DCB与药物洗脱支架在心肌梗死治疗中的疗效，主要研究终点为6个月后主要心血管不良事件及晚期管腔丢失率。结果显示1个月后支架组与DCB组再梗死率比较差异无统计学意义，6个月后主要心血管不良事件发生率两组比较差异无统计学意义，晚期管腔丢失率支架组为(0.10±0.19)mm ，DCB组为 (-0.09±0.09)mm，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)。研究结果表明单纯DCB用于原位血管病变的治疗安全可靠，且6个月内随访有不错的临床疗效。Ho等[9]报道89例急性心肌梗死病人采用DCB处理，研究终点为再狭窄率、晚期管腔丢失、心肌梗死等，随访结果满意，证实DCB用于治疗急性心肌梗死安全、可靠。Nijhoff等[10]报道急性心肌梗死治疗中，分为单纯DCB组、金属裸支架组、DCB+金属祼支架组、药物洗脱支架组，结果DCB组与DCB+金属裸支架组疗效相当，但劣于药物洗脱支架组，表现在再狭窄率、主要心血管不良事件发生率4组间比较差异无统计学意义，晚期管腔丢失率药物洗脱支架组优于DCB组(P<0.01)。

血运重建是急性心肌梗死最佳的治疗方法，从早期的经皮冠状动脉成形术到金属裸支架植入，再到目前技术成熟且广为应用的药物洗脱支架，尽管药物洗脱支架在原位血管病变中的治疗已表现出低血栓和再狭窄风险，但是持续、永久的炎症反应，仍带来较晚的内皮预后、新生动脉硬化、晚期支架血栓等潜在风险。由于DCB的无金属网格植入及其表明的抗增殖药物涂层使其在急性心肌梗死治疗中有理论上的治疗优势。当然，这种优势有待大量有效临床数据进一步证实。

2 DCB应用于原位小血管的研究

冠状动脉造影中经常会碰到直径小于2.5～2.8 mm的血管，称之为小血管，小血管往往供血范围较小且多为分支血管，对于狭窄加重的血管实施单纯球囊扩张有较高的再狭窄发生率，植入支架又往往存在争议，因此，DCB在小血管的治疗中有很好的应用前景，实际上，小血管支架治疗具有挑战性，因为血管狭窄性与管腔大小成反比，而且因为支架选择的不适宜，存在血管夹层的风险。此外，小血管支架再狭窄往往比大血管发生较早。

PEPCAD I研究[11]是全球范围内首个DCB治疗冠状动脉原位小血管的临床研究，研究包括114例病人涉及小血管病变，随机分为DCB治疗组和DCB+裸金属支架组。12个月和36个月临床随访显示，DCB组晚期管腔丢失优于DCB+裸金属支架组，DCB组主要心血管不良事件(包括靶病变血运重建、心肌梗死、支架内血栓或死亡)发生率更低，结果提示使用单纯 DCB治疗方案处理小血管病变优于DCB+裸金属支架联合治疗。PICCOLETO研究[12]比较DCB与紫杉醇支架在原位小血管(<2.75 mm)中的治疗效果，并认为DCB疗效不亚于支架，然而结果显示在主要终点事件，即6个月后复查造影、管腔缩窄率，支架组明显小于DCB组，因此，该研究也过早的终止。但需要注意的是，DCB组球囊预扩率仅仅30%，未充分有效地预扩张可能影响了DCB的效果及预后。BELLO研究[13]有效避免了预扩张及管腔不匹配这些影响因素，主要对比第二代DCB与支架在小血管中的疗效，结果表明DCB在晚期血管丢失方面明显优于支架。Takayuki 等[14]研究表明DCB对于原位小血管病变的治疗安全可靠，即管腔缩窄率是可以接受的，8个月随访未见心源性死亡和心肌梗死，且有些血管管腔较前有扩张。这其中包括慢性闭塞病变(chronic total occlusion，CTO)和分叉病变。

需要强调的是当DCB应用于小血管病变时，充分预扩张是必须的，包括普通球囊、高压球囊、切割球囊甚至旋磨术。充分预扩张是DCB治疗预后的决定性因素，扩张效果至少达到肉眼可见的残余狭窄明显改善，而且在DCB送入前应尝试同等直径的普通球囊的通过性，避免DCB在血管内过度摩擦，DCB与血管的直径比0.8～1.0，且要充分盖过病变，近端、远端均超过1～2 mm，DCB扩张时间至少30 s。

3 DCB应用于分叉病变的研究

相比于单一病变，分叉病变牵涉分叉脊斑块移位、支架植入后地理缺失等问题，更容易使血栓形成和再狭窄。DEBIUT研究[15]是较早观察DCB联合金属裸支架在分叉病变中疗效的一项多中心随机对照研究，研究入组117例分叉病变病人，随机分为3组，A组：主支、分支均使用DCB处理后于主支植入金属裸支架；B组：主支植入金属裸支架、分支采用普通球囊处理；C组：主支植入药物洗脱支架(DES)、分支采用普通球囊处理。6个月后随访冠状动脉造影结果示：A组主支、分支晚期管腔丢失率、分支再狭窄率并未优于B组、C组。PEPCAD V研究[16]同样观察DCB联合金属裸支架处理分叉病变的疗效，较DEBIUT研究不同的是该研究采用的是第二代DCB，制作工艺及临床效果均优于第一代，研究中28例涉及分叉病变的病人均使用DCB处理主支、分支血管，主支植入金属裸支架，分支仅在管腔狭窄>50%、TIMI血流<3级时植入支架，9个月后复查造影结果显示，在主支、分支管腔丢失率方面与药物洗脱支架植入相似，表明DCB用于分叉病变的治疗具有可行性。Kleber等[17]报道了一项对比DCB与普通球囊治疗分叉病变的随机对照研究，入组64例冠状动脉分叉病变病人，实验组采用DCB 处理，对照组仅使用普通球囊扩张，9个月后随访冠状动脉造影，结果显示DCB组在管腔晚期丢失率及再狭窄率方面均优于普通球囊组。

2013年发布的意大利药物球囊使用专家共识推荐药物球囊应用于分叉病变的治疗，级别为Ⅱa，C。共识强调无需按支架的疗效标准去衡量药物球囊，只要保证小于30%的残余狭窄及TIMI血流3级即可[18]。

4 DCB应用于其他复杂病变

4.1 弥漫性病变 Costopoulos等[19]将3年来冠状动脉造影示冠状动脉弥漫性病变病人随机分为DCB组(必要时支架)和支架组，观察两组病人术后两年主要心血管不良事件(包括心源性死亡和心肌梗死)及靶病变重建率，结果示两组心血管不良事件发生率比较差异无统计学意义，两组靶病变重建率分别为 9.6% 与 9.3%(P= 0.84)。证实单独DCB在冠状动脉弥漫性病变治疗中具有和支架相近的安全性和可靠性。

4.2 钙化病变 Rissanen等[20]研究65例病人的82处钙化病变，在充分旋磨后采用药物球囊处理，DCB处理病人术后双联抗血小板聚集1个月后改为单抗治疗，结果主要心血管不良事件(包括心源性死亡、靶病变重建率、心肌梗死)12个月及24个月发生率分别为14%和20%。其中靶病变重建率12个月及24个月分别为1.5%和3.0%。表明充分旋磨后，DCB处理钙化病变是安全有效的，这对于钙化病变合并高出血风险的病人是不错的选择。

4.3 慢性闭塞病变 Koln等[21]报道，针对34例慢性闭塞病变，开通后采用药物球囊治疗，其中即刻结果满意占79.4%(27例)，后期复查造影再狭窄率为11.8%(4例)，再闭塞率为5.9%(2例)，67.6%(23例)的病变管腔面积改善，管腔直径增加(0.11±0.49)mm，心绞痛症状明显改善，没有死亡和心肌梗死发生。结果表明DCB治疗慢性闭塞病变疗效可靠，结果可以接受，当然前提是靶病变充分预处理。

5 结 语

DCB是一门新兴的冠状动脉治疗技术，其主要是通过球囊扩张将抗增殖药物(紫杉醇)快速、均匀地转移到血管壁上，从而减少血管内皮炎症反应和血栓形成[22]。与支架相比有以下优势：无金属网格残留，保留冠状动脉的原始解剖结构；较少的炎症反应；较短的双联抗血小板聚集时间。目前已广泛应用于金属裸支架及药物洗脱支架再狭窄，对于原位血管病变，可单独使用DCB，亦可与支架联用，许多注册研究已经证实DCB在小血管病变中的安全性与可行性。然而，目前关于DCB的研究样本量比较小，尤其与药物洗脱支架相比。但总体来看，对于冠状动脉原位血管病变DCB还是有非常良好的应用前景及发展空间。