于宗良，吴 敏，李晓雅，王松子，刘龙涛

随着我国生活水平的提高，冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)的发病率和死亡率也逐年升高，严重危害人民健康。冠状动脉血管管壁斑块的形成及破裂是其发生和发展的病理基础，而炎症反应贯穿病变全程，为冠心病从“瘀毒”论治提供了理论基础。冠心病属中医学“胸痹”“心痛”“真心痛”等范畴，中医药在其预防、治疗、减少并发症等方面有独特优势，近年来在中医“瘀毒”理论指导下的解毒活血法疗效确切，相关研究不断深入。

1 “瘀毒”理论渊源

中医学古籍文献对于“瘀血”或“毒邪”的记载相对较多，但仅作为单独的致病原因或病理产物来探讨[1]。《说文解字》言“瘀”为“积血也”，即血行不畅、积而凝滞的病理状态。《内经》“恶血”“血凝泣”等多种称谓与“瘀血”致病相关，具有活血化瘀功效的四乌贼骨一芦茹丸可以视作化瘀法的萌芽。《金匮要略》立“瘀血”病名，采用大黄蛰虫丸治疗“虚劳干血”。清代王清任首创通窍活血汤、血府逐瘀汤与少腹逐瘀汤治疗上、中、下三焦瘀血，形成瘀血体系。唐容川提出“止血、消瘀、宁血、补血”四法，提倡“化瘀不伤正气”等。《说文解字》言“毒”为“厚也，害人之草”。最初的含义指对人体有害的物质，后为诸病邪侵袭人体，作用暴烈的过程概括。毒邪最早起于《内经》，“不相染者，正气存内，邪不可干，闭其毒气”主要指疫疠之气或六淫亢盛所化之毒。以“毒”命名疾病首见于《金匮要略》。《诸病源候论》提出毒邪与六淫的不同。明清时期形成了比较系统的外毒病因理论体系，提出六淫之外的特殊致病物质，并认识到毒可由内产生，如喻昌谈到疮疡的内因时认为“内因者，醇酒原味之热毒”等。

古代文献关于“瘀”“毒”共同致病的记述很少，最早可追溯至东晋《养生要集》：“触其禁忌成瘀毒，缓者积而成，急者交患暴至”。“瘀”“毒”并见多在外科及疫病范畴[2]。瘟毒常挟湿热，郁于皮肤肌腠之间，相互熏蒸血凝成瘀，因此，瘀毒互结，常采用凉血解毒之法。清代王清任提出的“温毒在内烧炼其血，血受烧炼，其血必凝”一定程度上体现了“毒邪致瘀”思想。陈士铎提出真心痛也可由火毒所致，在化瘀方中应用大队清热解毒药治疗心痛较剧之证，体现了“毒”“瘀”病邪与冠心病证治的关系[3]。总体而言，古代文献中对“瘀毒”仅有零星记载，尚未形成系统理论。

2 冠心病“瘀毒”病机

历代医家对冠心病所属的“胸痹”“心痛”病机研究逐步深入、趋近成熟。汉代张仲景提出“阳微阴弦”的病机，采用瓜蒌、薤白等药物温阳散结治疗胸痹。隋代巢元方提出“寒气客于五脏六腑，因虚而发，上冲胸间，则胸痹。”引入寒邪侵袭而发的概念。清代王清任对血瘀致病提出血府逐瘀汤活血化瘀的治疗大法，由此冠心病主要病机被认为是瘀血阻滞于心脉的本虚标实证[4]。现代对动脉粥样硬化(athero sclerosis，AS)的研究中发现，炎症反应参与了血管内皮损伤、斑块形成过程，是不稳定斑块破裂的始动因素[5-6]，在冠心病的形成与发展、稳定型心绞痛向急性冠脉综合征(acute coronary syndrome，ACS)转化的过程中有至关重要的影响[7]。

在上述研究基础上，陈可冀院士及其团队提出急性心血管事件“瘀毒致变”的理论[8]，认为在动脉硬化斑块基础上，炎症反应导致易损斑块破裂及血栓形成，属中医学“瘀毒互结”的范畴，强调“因瘀致毒、毒损血脉”在胸痹心痛发展演变中的作用。

“瘀”为常，瘀久化毒，“毒”为变，因毒致变[9]，二者相互搏结，可概括描述冠心病稳定期及进展至不稳定期的中医基本病理过程。血瘀是冠心病形成过程的基础和中心环节，久病多瘀，瘀常有形，与粥样硬化斑块导致的冠状动脉狭窄密切相关，是稳定期病人的主要病理变化。内毒则多为瘀血日久凝蕴而成，虽常无形但多致病暴烈，猝然发病，胸痛剧烈不可缓解，与不稳定斑块破裂、血栓形成继发急性心肌梗死颇为相似，是引发恶性心血管事件的关键，也是稳定期冠心病向不稳定心绞痛转归的核心病机[10]。临床及基础研究中常以血小板聚集、凝血纤溶系统等指标评价动脉粥样斑块的“瘀”，以炎性因子及炎症反应评价发病过程中“毒”的病机[11]，二者通过P选择素、C反应蛋白等形成交叉联系、相互促进，与“瘀毒互结”病机颇具相似性[12-13]。

3 解毒活血法与冠心病证治

3.1 临床研究 “瘀毒”理论在前人“瘀血阻滞”病机上引入了导致病情变化的“毒”的概念，在临床实践中具有重要意义，以冠心病“瘀毒”病机指导，临床采用益气养阴活血解毒法、清热活血解毒、益肾活血解毒等联合常规药物治疗稳定型心绞痛、ACS等常获良效。因此，解毒活血中药对于冠心病疗效及预后的客观评价相关临床试验和探讨其作用机制的基础研究日益增多，为解毒活血法在冠心病诊疗中的应用提供了科学依据。

3.1.1 稳定型心绞痛及术后心绞痛 稳定型心绞痛是冠心病稳定期的临床表现和分型，“血瘀”形成是其主要病理变化，“毒”相对不明显。有学者采用益气活血解毒汤治疗气虚血瘀型心绞痛，结果显示益气活血解毒汤联合西药组病人生活质量各项评分均高于对照组，治疗后C反应蛋白水平低于对照组，提示益气活血解毒汤治疗可以减轻炎症反应，提高预后[14]。在缓解术后心绞痛方面，96例经皮冠状动脉介入术(PCI)术后心绞痛病人应用益气活血解毒汤，结果显示中药组心绞痛发作次数及持续时间均低于对照组[15]。宋强等[16]研究发现中药组可以降低血清超敏C反应蛋白、白介素-6和肿瘤坏死因子-α等炎性因子水平，延长凝血酶原时间。

临床采用活血解毒等方法延缓稳定型心绞痛病情进展、缓解临床表现，在一定程度上体现了“既病防变”的预防思想及解毒活血法治疗冠心病的优势。

3.1.2 不稳定型心绞痛 不稳定型心绞痛是冠心病稳定期向不稳定期转变的重要标志，常与“因瘀致毒、毒损血脉”的粥样硬化斑块破裂、血栓形成、心肌缺血加重密切相关。王飞宇[17]纳入88例老年不稳定型心绞痛病人，对照组接受常规西药治疗，治疗组接受益肾活血解毒汤联合常规西药治疗，治疗2个月，结果显示两组一氧化氮、6-酮-前列环素和血栓素B2上升，而内皮素-1、白介素-18与和肽素水平均降低，且治疗组上升或下降幅度大于对照组，差异有统计学意义，提示益肾活血解毒汤可提高不稳定型心绞痛病人疗效，改善血管内皮功能，缓解炎症反应。另有学者研究发现中药组血浆内皮素-1、血管性血友病因子均降低，一氧化氮升高[18]。由此可见，活血解毒法能有效改善血管内皮功能，对抗“毒”损血脉的炎性反应，缓解病人症状。

3.1.3 急性心肌梗死 急性心肌梗死以其高发病率、高致死率及严重并发症成为心血管病首先考虑的危急重症，已形成标准的急诊诊疗流程，再灌注及药物治疗是其核心环节。

刘静等[19]纳入急性心肌梗死病人89例，予温阳解毒活血方联合常规西药治疗，对比西雅图心绞痛量表评分，结果显示中药组治疗满意程度、心绞痛稳定状态均优于西药组，白介素-35及脑利钠肽改善程度高于西药组。有学者采用急诊冠状动脉支架植入术治疗急性心肌梗死病人，加用益气通阳活血解毒法治疗，结果显示联合中药组改善程度明显优于常规组，心血管不良事件发生率明显低于常规组[20]。刘晓波等[21]采用解毒活血汤联合经皮冠状动脉介入治疗手术，治疗后病人心律失常、心力衰竭、心绞痛并发症发生率明显降低。由此可见，在常规再灌注及药物治疗上联合使用解毒活血中药可以有效提高急性心肌梗死病人治疗效果，减轻或消除术后并发症的发生，有利于保护和维持心脏功能。

3.1.4 糖尿病合并冠心病 糖尿病是冠心病形成的独立危险因素，同时糖尿病病人肥胖、高血压、血脂异常发生率明显高于一般群体，因此，糖尿病累及大血管病变常与冠心病并行。

杨志宏[22]采用益气养阴活血解毒汤对120例糖尿病合并冠心病病人进行治疗，结果中药联合常规西药组的血糖水平、胰岛素分泌水平及心脏功能改善优于单纯常规药物组。鲍英杰[23]通过对照试验认为糖尿病冠心病ACS病人在常规治疗基础上佐以活血解毒降糖方，可有效降低心肌损伤程度，改善病人心功能，同时可明显抑制机体炎性因子过度释放。孙健[24]通过临床试验证实益气养阴活血解毒汤组糖化血红蛋白、高同型半胱氨酸、C反应蛋白均优于单纯西药组。大量临床试验均提示解毒活血法在糖尿病合并冠心病中的治疗优势，不仅可以保护内皮细胞、改善心肌功能，同时可以辅助降低糖尿病相关指标。

3.2 基础研究 “瘀毒”理论指导下的冠心病诊疗实践表明，解毒活血中药配伍可以延缓AS进程，缓解冠心病病人症状，降低并发症发生率。其作用机制可能与抑制炎症反应、调节血脂、稳定易损斑块、抑制血小板活化及抗凝等有关。

3.2.1 保护血管内皮，抑制炎症反应 炎症反应贯穿AS斑块形成的整个过程，内皮损伤是AS的始动环节，而炎性细胞浸润、不稳定斑块的破裂是ACS的核心。

调节T细胞作为重要的T细胞亚群可调节T细胞介导的固有免疫及适应性免疫应答，在AS的发生发展中发挥着关键性作用。研究显示养阴活血解毒方不但增加了调节T细胞比例，促进了白介素-10和转化生长因子-β抗炎细胞因子的生成，而且减少了白介素-6和白介素-12等促炎细胞因子的分泌，对改善AS紊乱的免疫炎症环境起到了积极作用[25]。采用益气解毒活血法指导下的化纤胶囊对脓毒症大鼠灌胃治疗，其炎性标记物髓样细胞触发受体-1 mRNA表达降低，有效改善大鼠免疫功能，限制了炎症反应的扩大[26]。解毒活血中药通过调控机体免疫功能，限制炎症的发生，稳定易损斑块，与中医学理论“解毒”具有相同意义，在实验层面印证了“瘀毒”理论的正确性。

3.2.2 调节血脂，稳定易损斑块 内膜中脂质沉积被认为是AS病变的早期表现，调脂治疗是治疗AS的基础，而AS病人易损斑块破裂可导致急性心脑血管事件产生。基质金属蛋白酶一族具有降解细胞外基质功能的酶类，能够破坏组织屏障，与AS斑块不稳定密切相关[27]。采用益肾活血解毒汤对AS模型大鼠灌胃治疗，其三酰甘油、总胆固醇、低密度脂蛋白、基质金属蛋白酶-2水平明显降低，基质金属蛋白酶抑制因子-2明显升高[28]。同时，有研究显示益肾活血解毒汤能够抑制AS大鼠血清中黏附分子的表达，并调节脂质代谢，降低脂质水平[29]。

基因组低甲基化状态与斑块不稳定有密切联系[30-31]，有研究显示活血解毒中药可显著改善ApoE-/-小鼠AS模型DNA甲基化水平，从而可能对AS起到一定防治作用[32]。以上实验均表明活血解毒中药延缓AS的进程可能与调节血脂水平、降低其在血管局部的沉积及稳定斑块有关。

3.2.3 抑制血小板活化 血小板活化是ACS发作时血栓形成的启动环节，同时血液的高凝状态、血栓形成相关因素导致的凝血/纤溶系统的变化是冠心病的重要发病机制之一。研究表明活血解毒成分配伍升高血浆环磷酸腺苷水平，降低血小板反应指数和血浆P-选择素[33]，针对血小板活化指标和凝血状态指标的观察，活血解毒具有较好的抗血小板活化的作用，在改善急性心肌梗死大鼠的高凝状态同时，能够改善继发性的纤溶亢进[34-35]。

4 问题与思考

基于古代文献中关于“瘀”“毒”致病的理论萌芽到现代“血瘀证”诊断标准不断更新及量化[36]，再到“瘀毒”理论体系的逐步建立，可以发现基于“瘀毒”病机的解毒活血法对于冠心病临床治疗均显示良好效果和应用前景，其机制可能涉及保护血管内皮、抗炎、调脂、抑制血小板活化等。但仍然存在着“瘀毒”致病理论体系不够完善、有效方药有待于进一步筛选、缺乏多中心大样本临床研究、基础研究还不够深入等不足。

临床方面，要在中医“辨证论治”理论的充分指导下，针对适用于“解毒活血”法的冠心病特征人群建立完善的证候诊断体系；同时，在现代循证医学的理论指导下，开展多中心、大样本、随机双盲对照的临床试验，客观评价活血解毒中药复方干预冠心病的安全性和有效性，为下一步应用提供高级别证据支持。另外，要加大对前期研究成果的转化力度，开发安全有效的中药制剂，并在“特定人群、优势环节、核心病机、精准用药”的病证结合思路下，针对冠状动脉病变的不同阶段，开展“精准用药”的临床研究。

基础研究方面，应推进解毒活血治法与现代医学最新研究成果的进一步结合。如近年来生物医学的各类研究提示“肠道菌群”的失调与AS疾病密不可分。肠道菌群失调的致病机制与“瘀毒”理论可能存在着更为密切的联系[37]。肠道菌群及人体内其他部位的菌群失调可视为中医“外毒”的范畴，而因菌群失调导致的脂代谢及代谢产物异常和促炎性因子释放增加可视为“内毒”的范畴。一些解毒类中药，如黄连[38]等，已被证实可调节肠道菌群结构，恢复肠道微环境稳态，从而改善血脂水平和机体炎症反应，这为下一步的基础研究提供了方向。另外，基础研究方面还要优化“瘀毒”病机理论的相关动物模型的建立方法，充分借助代谢组学、蛋白质组学、网络药理学、基因芯片、人工智能大数据等技术，使“瘀毒互结、转化”的指标体系得以量化，进一步明确不同活血解毒药物的作用环节与作用靶点，使冠心病“瘀毒”学说不断完善。