黄旭叶，王 薇

（浙江大学医学院附属第一医院，浙江310003）

自Starzl[1]第1 次将肝移植技术应用于临床，随着器官捐献的普及、新的免疫抑制剂的不断研发、供体器官保存技术及肝移植技术的成熟、移植围术期管理水平和护理技术的提高等，我国的肝移植病人数量不断增加，且生存率接近国际水平[2]，肝移植已经成为治疗慢性终末期肝病和急性肝衰竭的主要治疗手段[1]。据文献报道，肝移植术后的生存率分别为1 年90%，5 年80%，10 年70%[3‑4]。随着病人生存时间的延长，控制病人移植术后并发症和提高远期生存质量日趋重要，肝移植术后糖尿病（post‑transplantation diabetes mellitus，PTDM)是移植后一种常见并发症[5]，发病率为9.8%～63.3%[6‑7]，与术后感染、移植物功能减退或失功、排斥反应、丙型病毒性肝炎复发、肿瘤复发及增加心脑血管并发症的发生率和死亡率有关，影响受者的长期生存率及远期生存质量[5,8‑9]。因此，研究PTDM 的危险因素，尽早对临床高危人群采取干预对于预防PTDM 至关重要。

1 PTDM 的发病现况

PTDM 是与免疫抑制剂应用等相关，且移植受者自身的糖尿病危险因素对于PTDM 的发生很重要，PTDM 与2 型糖尿病的发病机制类似，即胰岛β 细胞分泌功能下降、胰岛素敏感性下降、外周胰岛素抵抗增加，从而引起糖耐量减低达到糖尿病诊断标准[10],早期使用胰岛素保护胰岛β 细胞功能有助于降低PTDM 的发生率[11]。PTDM 的发生率在术后早期较高，随时间的延长而下降[12]。同时与2 型糖尿病相比，大部分PTDM是可以逆转的，与免疫抑制方案、移植时的年龄、胰岛β 细胞功能恢复[13]等因素有关，其中年龄是独立的可逆性预测因子，移植时高龄，术后PTDM 不可逆性越高[14]。

2 PTDM 的诊断标准

肝脏PTDM 的诊断依据美国糖尿病协会（American Diabetes Association,ADA）和世界卫生组织（World Health Organization,WHO）的糖尿病诊断标准[5]：对于术前不存在糖尿病，肝移植后出现糖尿病症状，至少1次空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L,或随机血糖（RPG）≥11.1 mmol/L，且有症状，或口服葡萄糖耐量试验（OGTT）中餐后2 h 血糖≥11.1mmol/L[15]。同时由于术后早期病情不稳定、手术应激、大剂量糖皮质激素、抗排斥治疗等危险因素存在，病人发生糖耐量异常甚至发生糖尿病，但随着机体状态好转、移植物功能稳定、糖皮质激素用药减量、免疫抑制剂调整至日常维持剂量，部分糖代谢紊乱状态可恢复正常，新诊疗技术规范[5]建议将PTDM 诊断时间延后至病人状态稳定、免疫抑制剂调整至日常维持剂量等状态时，除常规监测空腹血糖、随机血糖和OGTT 试验的血糖诊断糖尿病，还可监测糖尿病特异性诊断指标糖化血红蛋白（HbAlc）≥6.5%[12]。

3 肝移植术后糖尿病危险因素

肝脏在能量稳态和糖代谢中起重要作用，因为它是胰岛素摄取、降解及胰岛素作用的主要器官，肝移植术后糖尿病危险因素很多,包括移植相关与非移植相关[16]。

3.1 移植相关危险因素

3.1.1 免疫抑制剂使用 PTDM 与很多危险因素相关，目前认为免疫抑制剂是PTDM 发生的主要危险因素之一[17]，移植术后的常用免疫抑制剂是钙神经蛋白抑制剂（CNI）、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）,其中CNI 是肝移植术后首选的免疫抑制剂，CNI 包括他克莫司（FK506）和环孢素（CsA）,抑制钙神经蛋白酶，损伤胰岛β 细胞，减少胰岛素分泌[17]，增加胰岛素抵抗[18]。其中FK506 与PTDM 发生的相关性最强[5]，使用他克莫司的肝移植受者PTDM 发生率是不使用他克莫司肝移植受者的1.66 倍[19]。mTOR 抑制剂影响胰岛素信号传导途径，可抑制胰岛β 细胞增殖，促进β细胞凋亡，增加胰岛素抵抗[5]，导致糖代谢紊乱。其他免疫抑制剂如硫唑嘌呤（AZA）、麦考酚酸（MPA）类等引起糖代谢紊乱的作用相对较低，但联合用药可增加PTDM 的发病率[5]。

3.1.2 糖皮质激素 糖皮质激素发生PTDM 呈剂量依赖性，肝移植术后早期大剂量的糖皮质激素用于免疫诱导治疗，激素抑制胰岛素分泌，引起胰岛素抵抗，通过刺激胰高血糖素分泌，增加糖原异生[20]，移植后1周时约66%病人出现高血糖状态[5]。因此，早期糖皮质激素减量或停用可降低PTDM 的发生率[21]。一项前瞻性随机试验表明,早期停用激素与长期小剂量应用激素的PTDM 发病率比较差异无统计学意义[22]。

3.1.3 排斥反应 移植物与宿主之间存在排斥反应，包括急性排斥反应与慢性排斥反应，其中急性排斥反应是PTDM 的独立危险因素[23]，急性排斥反应是一种应激反应，移植病人体内的生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素等胰岛素拮抗激素分泌增加[24]，且急性排斥反应发生时需大剂量糖皮质激素冲击疗法，激素导致高血糖状态，增加PTDM 的发病率。

3.1.4 手术相关应激 移植围手术应激和麻醉等有关的生长激素、儿茶酚胺、胰高血糖素等胰岛素拮抗激素分泌增加，此外由于围术期缺乏运动等，均导致移植术后病人高血糖状态，而高血糖是β 细胞的应激因子，通过氧化应激抑制胰岛素分泌[5]。供肝热缺血时间延长及供肝类型增加PTDM 的发病风险[25]。

3.1.5 巨细胞病毒感染 巨细胞病毒感染是PTDM发生的独立危险因素[5]，肝移植术后由于免疫抑制剂的应用，术后早期不同程度地发生巨细胞病毒感染。有文献显示巨细胞病毒阳性病人PTDM 发病率明显高于阴性病人[26]。巨细胞病毒可能是诱导白细胞损伤胰岛β 细胞，导致胰岛素分泌功能障碍，增加胰岛素抵抗，然而巨细胞病毒感染引起PTDM 的具体机制仍然不明[17]。

3.2 非移植相关因素

3.2.1 年龄与性别 2 型糖尿病的发病因素与PTDM发病紧密相关,其中高龄是独立的危险因素[23]。随着年龄增加，胰岛β 细胞老化甚至凋亡，胰岛素分泌减少，胰岛素抵抗增加，移植时年龄≥45 岁病人PTDM发生风险增加2.2 倍[5]，病人年龄每增加10 岁，PTDM的发病风险增加1倍以上[12]。有文献显示，男性是PTDM的独立危险因素，男性移植病人比女性发生PTDM 的发病风险高，可能与生活方式、性别结构或者与其他社会因素有关[27]。

3.2.2 糖尿病家族史 在肝移植手术应激、糖皮质激素的应用、免疫抑制剂的使用下，有糖尿病家族史的病人发生PTDM 的发病率更高[12]，是非糖尿病家族史的1.62 倍[27]。

3.2.3 体质指数（BMI） 移植前和移植后的BMI 增加是PTDM 的独立危险因素[28]。有研究指出移植时BMI>25 kg/m2为PTDM 的高危因素，PTDM 的发生风险与BMI 呈线性关系[12]；也有文献指出BMI 仅在术后早期对糖代谢紊乱有明显影响[29]。

3.2.4 病毒感染 肝炎病毒的感染是糖尿病的独立危险因素，可影响肝脏胰岛素信号传导引起胰岛素抵抗，也可导致肝硬化影响糖代谢紊乱。其中丙型肝炎病毒（HCV）感染损伤胰岛β 细胞[30]，病人发生糖尿病的概率是乙型肝炎病毒（HBV）感染病人的1.7 倍，是普通人群的35 倍[19]。研究显示，HBV 感染的移植病人比未感染的病人PTDM 的发病率高[31]。

3.2.5 移植前血糖 移植前空腹血糖受损或糖耐量异常可能会是PTDM 的危险因素[12],移植前空腹血糖异常可预测PTDM 的发展[32]。有文献指出，移植前空腹血糖对术后7 d 空腹血糖有明显影响[29]，移植前空腹血糖每增加0.56 mmol/L,移植后PTDM 发病风险增加1 倍[12]。

3.2.6 种族 有文献指出种族是PTDM 的独立预测因子[33]，白种人、非洲裔和西班牙裔的移植病人PTDM的发病率比较差异有统计学意义[12]，西班牙人和非裔美国人患糖尿病的风险明显高于其他人种[17]。

4 小结

PTDM 的危险因素包括非移植相关因素（BMI、高龄、性别、HCV 感染等），移植相关因素（免疫抑制剂、急性排斥反应、糖皮质激素、手术应激等），其中免疫抑制剂被认为是主要危险因素。PTDM 与心血管疾病、恶性肿瘤复发、感染等相关，影响移植物功能，增加移植后并发症的发生率和病人的死亡率[34]。研究PTDM 的发病因素，予多学科的团队早期综合干预[28]，有助于移植术后病人的血糖管理，目前PTDM血糖管理目标是糖化血红蛋白（HbAlc）为7.0%～7.5%,为防止低血糖HbAlc 宜>6%,空腹血糖控制在5.0～7.2 mmol/L,餐后高峰血糖<10.0 mmol/L，睡前血糖控制在6.1～8.3 mmol/L[5]。

早期的胰岛素治疗保护胰岛β 细胞[31]，且在不发生排斥反应的前提下最小剂量他克莫司方案等可以降低肝移植术后PTDM 的发病率[35]。最终目标是完善移植前危险因素筛查和移植后定期通过检测空腹血糖、OGTT 试验、HbAlc 以评估糖代谢状态，及早发现糖尿病前期病变，根据病人风险进行早期综合干预，通过调整个体化的免疫抑制方案及应用降糖药物，同时制定个体化的血糖管理方案，在保证移植物安全的基础上，降低高血糖发生率、低血糖发生率、血糖变异度，减少并发症的发生，最终提高病人生存质量和远期生存率。