杨 璇 那文静 李晓凡

（河北工业大学，天津300401）

1 TRPM4 通道的发现

TRPM4 通道首先由Colquhoun 等发现，广泛存在于多种组织和器官细胞中，如心脏、血管、免疫细胞和神经系统等。Liman等测定了TRPM4 通过蛋白的分子量，为152KDa。QLaunay 等发现TRPM4 通道是一种Ca2+激活的阳离子通道；Miyoshi 等证实通道对一价离子Na+、K+、Cs+、Li+等均具有很高的通透性[1]。

2 TRPM4 通道的结构与表达

TRPM4 通道的基因在人体中位于19 号染色体上，在小鼠中位于17 号染色体上[2]。TRPM4 通道的结构由一个类似三层组件构成，从上到下分别为TMD，MHR3/4 和MHR1/2 域。TMD 结构域与其他TRP 子家族的结构相当，并且与电压门控的Ca2+，K+和Na+通道类似。

一端N 末端结构域是机体细胞环境和其它分子相互作用的主要位点，另一端C 末端结构域，是一种伞状结构，被一个“杆状结构”和四个螺旋状的“肋骨”所支撑，提供了用于配体结合的位点。肋螺旋通过柔性连接器连接到TRP 螺旋，TRP 螺旋是TRP 通道的标志，并连接到门控螺旋S6。跨膜螺旋S5 和S6加上Loop 形成了离子传导孔结构域，称为选择性过滤器，该结构域被S1-S4 域包围。

孔结构域和S1-S4 结构域在TRP 通道的门控中起着重要作用。并且TRPM4 通道的S1-S4 域包含激动剂Ca2+和其他配体的结合位点[3]。

3 TRPM4 的选择性

TRPM4 是TRP 超家族中Ca2+不可渗透的仅有的两个成员之一，其他TRP 通道都是可渗透Ca2+的非选择性阳离子孔或高度Ca2+选择性的通道[4]。

与经典的电压门控离子通道不同，TRPM4 中的S4 仅包含一个带正电的残基。研究发现，TRPM4 通道不介导Ca2+的内流，但对Na+、K+的通透性没有明显显著区别，单价阳离子的通透率为Na+>K+>Cs+>Li+，同时N- 甲基-D- 葡糖胺及Ca2+均不能透过TRPM4 蛋白通道[5]。

4 TRPM4 通道的调控特性

TRPM4 通道的活性受PKC 活性，温度以及细胞内ATP，PIP2和十钒酸盐的调节。最近的数据表明TRPM4 通道也是一个热激活通道[6]。与所有其他类型的酶一样，所有离子通道都显示出一定的温度依赖性，加热使依赖于电压的通道打开的激活曲线向负的生理电位移动。另一方面，在TRPM4 蛋白的假定ATP结合位点进行突变，从TRPM4 的氨基酸序列可以预测到多个ATP 结合位点[7]。

此外，这些突变极大地加速了通道对Ca2+的脱敏。因此，这些发现表明，ATP 通过直接结合通道蛋白在保持TRPM4 的Ca2+敏感性中起着至关重要的作用[8]。

另一种TRPM4 调节剂PIP2是磷脂酶C（PLC）的底物之外，还产生第二信使，PIP2已成为许多离子通道和转运蛋白的重要调节剂。在TRP 家族中，PIP2对通道活性的影响可以是刺激性的（如TRPM5，TRPM7，TRPM8 和TRPV5） 或抑制性的（如TRPV1 和TRPL）。当Ca2+缓冲在低电平时，PIP2无法直接选通TRPM4。取而代之的是，PIP2 充当通道对Ca2+和电压的敏感度的调制器：PIP2水平的增加会导致Ca2+敏感度增加100 倍，并且向激活电压依赖性的更负电势急剧转变，从而大大增加了打开的概率[9]。

5 TRPM4 与心律不齐

钠钙交换剂（NCX）在心肌细胞上的反向转运是导致细胞内Ca2+超负荷的主要途径之一。Voigt 等人在2011 年研究证明，增加NCX 的表达和活性可以延迟去极化后的时间，这会触发并促进慢性心房颤动。

TRPM4 在心房心肌细胞中高表达，2009 年在遗传性心脏病患者中检测到TRPM4 突变：第7 位的谷氨酸被赖氨酸替代，从而导致进行性心脏束分支阻滞[10]。这些突变可以通过结合SUMO 和目标蛋白来调节蛋白质功能，突变蛋白的突变导致TRPM4 蛋白表达及其在质膜上的电流水平发生改变。TRPM4是重要的Ca2+调节剂，与心脏传导系统疾病密不可分。

6 展望

TRPM4 通道是一种钙激活的非选择性阳离子通道，其在心脏中广泛表达，与多种心血管疾病密切相关。目前有关TRPM4通道离子选择性的研究一直是TRP 通道的研究热点，现已有多种结晶结构，并已证实TRPM4 通道在中枢神经系统的许多疾病相关。但最近，出现了新的证据将TRPM4 的表达与某些癌症的侵袭联系起来，TRPM4 的表达介导癌细胞的过程还需进一步研究。