王守一 李大鲁 刘昆 胥雷

双膦酸盐被广泛用于恶性肿瘤骨转移等疾病的治疗和预防[1]。双膦酸盐相关性颌骨坏死（bisphosphonate-related osteonecrosis of the jaws，BRONJ）是该药最难处理的不良反应之一[2]，难以愈合的死骨暴露是其典型临床表现。BRONJ 的治疗目前尚无统一标准。根据AAOMS 推荐的原则，早期（0、I 期）采用抗生素等保守治疗，晚期（Ⅱ、Ⅲ期）采用外科手术治疗[3]，多数患者可获得良好的疗效。但由于病变周围软硬组织愈合能力较差，术后偶尔会出现刀口开裂的情况，临床一般采用冲洗换药的方法，直至创面自行愈合。但该方法疗程较长，有时需要再次手术清创缝合。我院近期对1 例刀口开裂患者使用盐酸米诺环素软膏处置，效果较好，现报道如下。

1 临床资料

患者，男，67 岁，以“左上颌骨反复发炎1年半”前来就诊。1年半前因缺失行固定义齿修复，随后义齿上方牙龈反复肿痛不适。3 个月前，拍片发现该固定桥组织面有金属毛刺损伤牙槽粘膜，遂将桥体部分截除，保留前后基牙。2 个半月前自觉左上颌后牙区牙龈有“咸味”偶伴“腥臭味”液体溢出，被发现原处粘膜糜烂，牙槽骨坏死缺损松动。外院医师将其拔除，并行“死骨刮除”，术后10d刀口开裂，给予康复新液局部湿敷，效果不明显。2014年患者因“前列腺癌”于肿瘤科以醋酸戈舍瑞林缓释植入剂及比卡鲁胺片治疗。1 个月后原发灶及肺部病灶消失，为预防雌激素疗法造成的骨质疏松以及肿瘤骨转移，给予患者唑来膦酸注射治疗，每月1 次，2年半后停药。患者有高血压病史20年余，无糖尿病、冠心病史。术前可见烤瓷冠修复，远中可见牙槽骨溃疡面，约13mm×8mm×9mm，内壁呈死骨样，深褐色，表面少量脓血性分泌物，探诊质硬，无明显疼痛，牙龈轻度红肿。CBCT示远中颌骨凹陷性缺损，周围见骨坏死区，约20mm×13mm×14mm，内有数块稍高密度影，边界清楚。

我们参照Ramaglia 等[4]根据Meta 分析得出的建议，先以抗菌药物进行了两周的保守治疗，予其注射头孢呋辛钠1.0g ivdrip tid，甲硝唑氯化钠注射液0.5g ivdrip tid，复方氯己定含漱液20ml 含漱bid，直至暴露死骨表面无明显脓性分泌物渗出，周围软组织红肿疼痛症状消失。随后全麻下手术：①彻底切除死骨，直至出现新鲜出血且颜色质地正常的骨组织；②因牙根位于死骨区，为避免死骨残留继发感染，将其一起拔除；③软组织充分减张以完全关闭创面。术后继续给予注射用头孢呋辛钠1.0g ivdrip tid 1 周，创面无感染迹象。术后10d 拆线。

术后2 周患者诉手术创口有咸味分泌物。检查见左上颌术区有一小裂口，长约5mm，可探及骨面，骨质呈黄白色，探诊深度5mm，牙龈轻度红肿。按压颊侧有少量无色微混浊液体溢出，并有轻压痛。以双氧水及生理盐水交替冲洗裂口颊侧龈袋，每日1 次，同时嘱患者口服阿莫西林胶囊及甲硝唑维B6片。3d 后分泌物有所减少；1 周复查探诊深度仍为5mm。针对这一情况，我们根据科室讨论意见，再次冲洗后，以盐酸米诺环素软膏（派丽奥）自龈袋底部进行灌注，其后几日未做处理。1 周复诊，裂口处可见软膏残留，按压颊侧已无分泌物溢出。颊侧探诊深度约1mm。冲洗裂口，灌入少量盐酸米诺环素软膏与牙龈相平。再1 周复诊，裂口已愈合，无法探及骨面，周围软组织颜色质地均正常。随访1年，患者手术部位外观正常，无任何不适感。

2 讨论

本例患者所用的唑来膦酸为目前该类药物中骨亲和力最强，作用时间最长[5]，破骨细胞抑制作用最强的一种[6]。BRONJ 可无诱因自然发生[7]，但创伤、感染性因素[8]以及类固醇等药物的使用可大大增加其发生风险[9]。本例患者不良修复体的损伤及拔牙操作促进了BRONJ 的发生。

我们认为本次死骨刮除后产生的凹陷创面无法对粘膜采取有效加压措施，形成了口袋样死腔；双膦酸盐可影响组织内血管的形成，抑制内皮细胞的生长[7]，使组织修复能力和抗感染能力大大降低，进而导致了不易愈合的刀口开裂发生。每天的局部冲洗可以临时清除腔隙内的食物残渣和表面的细菌，但无法获得持续抗菌效果，同时也无法促成粘膜和骨面的物理贴合。为了弥补上述不足，我们选择牙周科常用药—盐酸米诺环素软膏（盐酸二甲胺四环素），它能阻止细菌蛋白合成而发挥广谱抗菌作用，还能明显抑制胶原酶的活性，有效作用时间长达7d[10]。该药物软膏有较大的粘性，可保持粘膜与骨面的贴合状态。

我们使用盐酸米诺环素软膏腔内灌注后，创面迅速愈合，也免去了频繁的冲洗换药工作。由于相关病例较少，本方法在处理刀口开裂方面的可靠性有待于进一步验证。但该例患者临床特点典型，处置过程具有可重复性，希望能对其他医师有参考价值。