张月仙，沈云峰， 陈 亨*，蒋元强， 陆米则， 王惠宇

0 引言

以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors，TKI)是BCR/ABL基因阳性慢性髓性白血病慢性期(Chronic myeloid leukemia-chronic phase，CML-CP)患者一线治疗药物，随访8年总生存率超过90%，已取代骨髓移植成为临床首选治疗手段[1-2]。已有研究显示，TKI治疗早期分子学缓解效果与远期预后密切相关，可用于指导临床治疗方案制定[3]；另有报道认为，治疗3个月时，BCR/ABLIS>10%患者BCR/ABL拷贝数下降率是临床预后预测重要因素之一[4]。本研究回顾性分析我院2015年1月至2018年12月收治的70例CML-CP患者的临床资料，探讨CML-CP患者治疗中TKI最佳换药时机选择，旨在为后续临床方案制定提供更多参考，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年1月至2018年12月收治的CML-CP患者共70例，均给予伊马替尼口服，其中男42例，女28例，中位年龄为42.0(19～68)岁，中位疗程32.0(14～43)个月，根据Sokal评分划分，低危46例，中危14例，高危10例。

1.1.1 纳入标准 ①符合CML-CP诊断标准[5]；②初次诊断；③仅接受羟基脲降细胞治疗；④年龄18～70岁；⑤TKI治疗时间>12个月；⑥方案经本院伦理委员会批准，且患者或家属知情同意。

1.1.2 排除标准 ①其他类型恶性肿瘤；②严重自身免疫性疾病；③病毒感染；④难以控制的内科疾病；⑤重要脏器功能不全；⑥过敏体质；⑦妊娠哺乳期女性。

1.2 治疗方法 全部患者均给予伊马替尼(Novartis Pharma Schweiz AG，国药准字H20150112)口服，剂量为400 mg/d，治疗过程中根据疗效及耐受性酌情调整剂量；治疗开始后每周复查1次血常规直至血液学CR，之后每4周复查1次血常规，同时每12周复查外周血或骨髓BCR/ABL拷贝数。

1.3 检测方法 BCR/ABL拷贝数计算采用PCR法，采集外周静脉血或骨髓3 ml，加入红细胞裂解液后收集白细胞；RNA提取选择TRIzol法，逆转录试剂盒为德国凯杰公司提供，严格依据荧光定量PCR操作步骤完成实验，其中ABL基因标准品为美国invitrogen公司提供。BCR/ABLIS=(BCR/ABL拷贝数/ABL拷贝数)×100%×CF；BCR/ABL拷贝数下降率=治疗后BCR/ABL拷贝数/治疗前BCR/ABL拷贝数×100%。

1.4 观察指标

1.4.1 疗效评价标准 疗效评价参考《血液病诊疗规范》标准[5]，具体包括：①血液学完全缓解为WBC计数<10×109/L，血小板计数<450×109/L，外周血未见髓性不成熟细胞，嗜碱性粒细胞比例<0.05，症状体征和可触及脾大消失；②分子学缓解中，CR指未定量检测到BCR/ABL转录；MR指BCR/ABLIS≤0.1%。

1.4.2 不良反应 不良反应评价参考NCI制定CTCAE 3.0标准[5]。

1.5 统计学方法 选择SPSS 18.0软件分析数据，率的比较采用χ2检验，检验水准为α=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效 全部患者治疗12周时达血液学CR共68例，其中BCR/ABLIS≤10%共58例；分子学缓解共8例，其中分子学MR 6例，分子学CR 2例。治疗6个月时达血液学CR共70例，其中BCR/ABLIS≤1% 46例，分子学缓解共30例，其中分子学MR 24例，分子学CR 6例；治疗12个月时BCR/ABLIS≤0.1%共48例，均达分子学缓解，其中分子学MR 28例，分子学CR 20例。见表1。

表1 入选患者临床疗效分析(例)

2.2 治疗后12周BCR/ABL拷贝数下降率对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响 全部患者治疗12周时BCR/ABL拷贝数下降率≥90%共38例，治疗12个月时均达分子学缓解，其中分子学CR 20例，分子学MR 18例，分子学缓解率为100.00%(38/38)；BCR/ABL拷贝数下降率<90%共32例，其中分子学MR 10例，分子学缓解率为31.25%(10/32)。治疗12周时，BCR/ABL拷贝数下降率≥90%患者远期分子学缓解率显著高于下降率<90%者(P<0.05)。见表2。

表2 治疗后12周BCR/ABL拷贝数下降率对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响(例)

注：*与治疗12周时BCR/ABL拷贝数下降率≥90%相比，P<0.05

2.3 治疗后12周BCR/ABLIS对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响 全部患者治疗12周时BCR/ABLIS≤10%共58例，治疗12个月时分子学CR 20例，分子学MR 28例，分子学缓解率为82.76%(48/58)；BCR/ABLIS>10%共12例，分子学MR 2例，分子学缓解率为16.67%(2/12)；治疗12周时BCR/ABLIS≤10%者远期分子学缓解率显著高于BCR/ABLIS>10%者(P<0.05)。见表3。

表3 治疗后12周BCR/ABLIS对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响(例)

注：*与治疗12周时BCR/ABLIS≤10%相比，P<0.05

2.4 治疗后12周BCR/ABL拷贝数下降率和BCR/ABLIS对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响 全部患者治疗12周时BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL拷贝数下降率≥90%患者共38例，其中，达分子学CR 20例，达分子学MR 18例，分子学缓解率为100.00%(38/38)；BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL 拷贝数下降率<90%患者共20例，其中，达分子学MR 10例，分子学缓解率为50.00%(10/20)；BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL拷贝数下降率<90%患者共12例，治疗12个月时均未达分子学缓解，分子学缓解率为0(0/12)；无同时出现BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL 拷贝数下降率≥90%的情况。治疗12周时BCR/ABLIS和BCR/ABL拷贝数下降率不同患者远期分子学缓解率比较差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 治疗后12周BCR/ABL拷贝数下降率和BCR/ABLIS对治疗后12个月时分子学缓解效果的影响(例)

注：*与治疗12周时BCR/ABLIS≤10%相比，P<0.05

2.5 不良反应发生情况 全部患者中，血液学不良反应包括粒细胞计数、红细胞计数及血小板计数水平下降，均为Ⅰ或Ⅱ级；非血液学不良反应类型包括发热、水肿、关节痛、皮肤过敏、消化道反应及肝功能异常，其中仅2例发生Ⅲ级关节痛，给予非甾体抗炎类药物4周后症状缓解，其余均为Ⅰ或Ⅱ级。

3 讨论

近年来除第1代TKI伊马替尼，尼洛替尼、达沙替尼等2代TKI被广泛应用于CML临床治疗[6]，国外临床研究证实，第2代TKI较第1代TKI可更有效抑制BCR/ABL，具有缓解快、病情进展控制效果佳等优势，但在总生存时间方面并未见明显优势[7-8]，同时，考虑到第2代TKI治疗费用更为高昂，故国内临床治疗仍以第1代TKI治疗为主，在无法耐受或耐药情况下更换为第2代TKI[9]。

德国一项纳入超过1 000例CML患者研究显示，治疗3个月时，BCR-ABL/ABL>10%亚组随访5年总生存率约为85%，而BCR-ABL/ABL>1%但≤10%亚组随访5年总生存率接近95%，BCR-ABL/ABL≤1%亚组这一比例则为97%[10]。部分学者报道认为，治疗3个月时分子学缓解效果较治疗6个月和12个月时细胞遗传学缓解效果预后预测价值更佳[11]。另有文献证实，治疗3个月时BCR/ABLIS≤10%人群可达到更高的细胞遗传学和分子学缓解效果，且可能与总生存时间和无进展生存率密切相关[12-13]。以上数据均证明第1代TKI治疗后早期分子学缓解的重要性。

但对于上述结论亦有观点认为，采用BCR/ABLIS预测CML患者疗效存在明显异质性，而BCR/ABL拷贝数下降率可能是另一重要预后预测因素[14]。基于这一观点，本次研究通过对CML-CP患者治疗3个月时BCR/ABLIS和BCR/ABL拷贝数下降率进行联合观察，分析两者对于远期分子学缓解效果影响，其中治疗12周时BCR/ABLIS≤10%者远期分子学缓解率显著高于BCR/ABLIS>10%者，进一步证实治疗3个月时BCR/ABLIS水平在患者远期疗效预测方面的价值，与以往学者报道结果相符[15]。但在研究中仍有部分BCR/ABLIS≤10%人群治疗12个月时未达分子学MR，提示单纯采用BCR/ABLIS预测治疗12个月时分子学缓解效果的准确性仍有待提高。本研究结果中，治疗12周时BCR/ABL拷贝数下降率≥90%患者远期分子学缓解率显著高于下降率<90%者；同时治疗3个月时BCR/ABLIS≤10%和BCR/ABL拷贝数下降率≥90%人群治疗12个月时达分子学缓解；BCR/ABLIS≤10%但BCR/ABL拷贝数下降率<90%人群中50%未达分子学缓解；而BCR/ABLIS>10%且BCR/ABL拷贝数下降率<90%人群治疗12 个月时均未达分子学MR，笔者认为治疗3个月时CML-CP患者如仅BCR/ABLIS≤10%，而BCR/ABL拷贝数下降率不足90%，仍可能出现远期预后不佳问题。此外，本次研究全部患者中血液学和非血液学不良反应基本为Ⅰ、Ⅱ级；仅2例发生Ⅲ级关节痛，给予非甾体抗炎类药物4周后症状缓解，其余均为Ⅰ、Ⅱ级，提示药物安全性良好，亦与既往研究结论相符[16]。

综上所述，治疗早期BCR/ABLIS和BCR/ABL拷贝数下降率均可用于CML-CP患者远期分子学缓解效果预测，且两者联用可能预测价值更高；其中BCR/ABLIS>10%和BCR/ABL拷贝数下降率<90%者早期更换下一代TKI有助于改善临床预后。但需要注意本次研究纳入样本量较少，且为单中心回顾性研究，所得结论仍有待更深入研究确证。