李方捷，李 红，马 燕，申书娟，毛叶萌

0 引言

1 资料与方法

1.1 一般资料 纳入标准：①选取2018年1-12月在我院住院治疗的精神障碍患者，符合ICD-10的诊断标准；②年龄≥18周岁；③用药前肝肾功能在正常的范围。排除标准：①肝、肾疾病患者；②排除合并使用其他经肝脏代谢的药物；③排除酒精依赖患者。共收集奥氮平引起的肝功能异常患者84例。

1.2 方法

1.2.1 给药方法 开放性研究，按治疗需要给予奥氮平片(商品名：欧兰宁，江苏豪森，规格：10 mg，批号：171105)，初始剂量为1.25～5 mg/d，依据患者的病情严重程度及治疗情况进行剂量调整，逐渐增量至相应的治疗剂量，最高剂量为20～25 mg/d。观察期间无联合使用药物或联合用药与肝功能异常时间不符合。

1.2.2 观察指标 治疗期间第2、4、6周早晨服药前进行血样抽取，检测生化指标(肝功能、血糖血脂、泌乳素)及奥氮平血药浓度。

1.3 统计学处理 采用SPSS 22.0统计软件进行统计学分析，符合正态分布的计量资料比较采用t检验，相关性分析采用Pearson相关系数，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本信息 本次收集的84例奥氮平致肝功能异常的病例中，男54例(64.3%)，女30例(35.7%)；平均年龄(41±18)岁、平均体重(68±15) kg；经ICD-10诊断为精神分裂症者70例(83.33%)、双相情感障碍者10例(11.9%)、躁狂发作者3例(3.57%)、脑炎后综合征者1例(1.19%)。

2.2 患者服用奥氮平前后肝功能、血脂、血糖、泌乳素等指标比较 84例患者中数据均记录完全，结果显示，患者服用奥氮平后丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶、总胆固醇、三酰甘油、垂体泌乳素均显著升高(P<0.05)。治疗前后谷氨酰转肽酶及血糖比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。其中，ALT>120 IU/L者22例，碱性磷酸酶>180 IU/L者1例，即发生肝细胞损伤型肝损患者23例(27.38%)。

表1 患者用药前后肝功能、血脂血糖、泌乳素等指标比较(n=84)

2.3 服用奥氮平后对患者肝功能、血糖、血脂、泌乳素异常等因素相关性分析 见表2。服用奥氮平后肝功能指标中碱性磷酸酶的升高与年龄因素呈显著正相关(P<0.01)，即服用奥氮平后，年龄越大的患者碱性磷酸酶水平越高。总胆固醇升高与性别显著相关，三酰甘油升高与体重基数显著相关，泌乳素升高与性别、体重、精神障碍的疾病诊断及奥氮平的血药浓度均有显著相关(P<0.01)。血糖值的升高与年龄有关。

表2 服用奥氮平后对患者肝功能、血糖、血脂、泌乳素异常等因素相关性分析

2.4 其他不良反应及转归 84例使用奥氮平的患者中，55例出现单纯肝功能、血糖、血脂、泌乳素异常(65.5%)，此外，有9例为合并锥体外系病(10.71%)，4例(4.76%)患者出现便秘症状。17例(20.24%)减量或停用奥氮平，19例(22.62%)予以拮抗剂对症治疗、32例(38.10%)未予处理，继续观察。15例(17.86%)予以减少药物并给予拮抗剂治疗。60例(71.43%)患者的不良反应消失或好转，24例(28.57%)患者的不良反应在实验期(8周内)未得到好转，在观察期中该24例患者的不良反应均好转或消失。

3 讨论

抗精神病药物通过增加代谢综合征的风险间接影响肝脏，导致非酒精性脂肪肝的风险增加。有报道，奥氮平、氯氮平与其他新型抗精神病药物相比会增加非酒精性脂肪肝的风险。大多数的抗精神病药物经过P450酶代谢，奥氮平主要通过CYP1A2酶代谢，部分经过CYP2D6、CYP3A4酶代谢。药物和活性代谢物诱导的肝线粒体损伤和氧化应激可引起肝细胞损伤[3]。抗精神病药物可通过肝细胞损伤、胆汁淤积和脂肪变性3种机制诱导肝损伤[4]。肝细胞损伤型肝损的生物学指标为ALT值大于正常值的3倍，即>120 IU/L，或者碱性磷酸酶是正常值的2倍以上，即>180 IU/L。84例病例中，使用奥氮平1个月后ALT超过120 IU/L的有22例，碱性磷酸酶超过180 IU/L有1例。在奥氮平引起肝损的不良反应中，治疗方法通常为减少药物剂量和停止使用该药，但是可能会导致患者精神症状的反复，可以使用保肝药物对症治疗[5]。84例肝酶明显升高的患者中，除生化检验指标异常外，无不适主诉、肝区疼痛恶心、厌食及黄疸等表现，并立即给予药物减量和保肝药物治疗。所以在抗精神病药物使用初期时应严密监测肝肾功能，避免严重肝损及其他疾病的发生。17例使用奥氮平致肝酶升高的患者，之后换用氨磺必利控制精神症状。氨磺必利经肝脏代谢较少，且文献中指出，若有肝病或肝功能损伤，最好使用肝脏代谢最低的精神药物(如托吡酯、舒必利和阿米舒必利)[6]。

泌乳素是一种单肽链肽激素，由垂体前叶泌乳细胞分泌，受下丘脑泌乳素释放因子和泌乳素释放抑制因子双重调节，以泌乳素释放抑制因子的抑制作用为主，其主要抑制因子为多巴胺[7]。奥氮平为多受体阻断药，可通过对下丘脑-结节漏斗中D2受体的作用引起泌乳素上升，血浆中泌乳素升高引起女性患者月经不调、溢乳、不孕和闭经等，引起男性患者溢乳、男子女性化不良反应等[8]。本研究中，使用奥氮平后患者泌乳素水平显著上升，并与多因素有关：性别、体重、诊断。奥氮平的治疗有效血药浓度范围在20～80 ng/ml，最高为100 ng/ml[9]。本次研究中，奥氮平在服用4周后血药浓度最高值为160 ng/ml，有27例浓度高于80 ng/ml。且血药浓度的升高与泌乳素的升高有相关性。

奥氮平虽然可较大程度地减少锥体外系不良反应，但会导致肥胖、血脂异常、胰岛素抵抗、代谢异常甚至糖尿病等不良反应[10-11]。现阶段的研究发现，长期使用奥氮平引起体重增加和肥胖的发生率高于其他非典型抗精神病药。奥氮平诱导肥胖的作用与其影响下丘脑5-HT和DA递质的变化以及瘦素、脂肪细胞因子的调节有关。长期使用抗精神病药可引起血空腹瘦素、空腹胰岛素水平升高，当两者处于失平衡状态时，就会导致血糖调节异常或糖尿病。奥氮平引起的瘦素水平增高可能参与了胰岛素抵抗，进而导致糖尿病的发生，诱发多种危险因素，增加心血管事件的发生率和死亡率[12]。本研究中，使用奥氮平4周后总胆固醇、三酰甘油、血糖明显升高。有报道，长期使用奥氮平对血脂、血糖代谢有影响，可能的因素为：①奥氮平可能损伤胰岛B细胞功能，从而降低胰岛素的敏感性，影响血糖调节；②奥氮平可通过阻断组织细胞膜上葡萄糖转运体抑制细胞对葡萄糖的摄取，从而升高血糖;③奥氮平拮抗α1肾上腺素受体、M受体和组胺H2受体，引起镇静、嗜睡和肥胖，导致血脂血糖代谢异常[13]。

4 结论

本研究表明，在治疗精神障碍患者中，服用奥氮平4周后，ALT、AST、碱性磷酸酶、总胆固醇、三酰甘油、垂体泌乳素均显著升高。服用奥氮平后肝功能指标中碱性磷酸酶的升高与年龄因素呈显著正相关。总胆固醇升高与性别显著相关，三酰甘油升高与体重基数显著相关，泌乳素升高与性别、体重、精神障碍的疾病诊断及奥氮平的血药浓度均有显著相关，血糖值升高与年龄有关。药物的血药浓度与肝功能、血糖、血脂的异常无相关性，可能由于本研究时间较短，样本量较少，具有一定的局限性，仍然需要继续进行大样本临床多中心试验深入研究。本研究旨在提醒临床医生在用药时不仅要考虑药物疗效，还需观察不良反应，监测相关肝功能、血糖、血脂、泌乳素指标，保证临床用药安全有效。