潘晓军 李 祥 管 斌 蔡海峰

1.江苏省无锡市第五人民医院药剂科，江苏无锡 214011；2.东部战区总医院秦淮医疗区药学科，江苏南京 210002

食管-胃底静脉曲张破裂出血是肝硬化门静脉高压患者死亡的重要危险因素之一［1］。大约有20%的肝硬化上消化道出血患者通常在两天内继发细菌感染［2］，其中最常见的感染部位为腹腔与循环系统。抗菌药物的科学、合理应用，可有效预防或减少菌血症和自发性腹膜炎的发生率。国内指南建议使用第3 代头孢菌素，疗程为7 d；国外多个指南建议经验性使用氟喹诺酮类药物，疗程为7 d［3］。但是，最近有越来越多的喹诺酮耐药性微生物，特别是Child-Pugh 分级为C 级的患者中，特别容易受到耐药菌的感染，使用第3 代头孢菌素或左氧氟沙星预防感染疗效较差，仍然会发生继发感染。本研究采用不同预防感染方案，探讨其对肝硬化上消化道出血合并重度肝功能不全患者治疗效果的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入2018 年10 月—2019 年12 月在江苏省无锡市第五人民医院（以下简称“我院”）重症监护室因肝硬化消化道出血入院的患者60 例。根据随机数字表法将其分为对照组和观察组，各30 例。对照组，男23 例，女7 例；年龄37～80 岁，平均（54.20±11.07）岁。观察组，男22 例，女8 例；年龄37～76 岁，平均（52.10±12.33）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究通过我院医学伦理委员会批准。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①年龄35～80 岁；②根据既往病史、症状体征、肝功能、影像学（B 超、CT 检查等）等，并参照《实用内科学》［4］第14 版肝硬化诊断标准，确诊为肝硬化，并根据《急性上消化道出血急诊诊治流程专家共识（修订稿）》［5］中相关内容及本次发病时的临床表现（呕血、黑便）、实验室检查（红细胞计数、血红蛋白水平等）、胃镜检查等明确诊断为上消化道出血；③参照《实用内科学》［4］中的Child-Pugh 分级标准，判定为C 级。排除标准：①出血前已发生感染；②无论何种原因，在过去2 周内使用过抗菌药物；③入院48 h内死亡。

1.3 方法

所有患者均采用三腔双囊管止血、垂体后叶激素降门脉压、生长抑素抑制胃泌素与胃蛋白酶以及奥美拉唑抑酸等常规止血操作与治疗。同时按照指南推荐［6］给予对照组第3 代头孢菌素：头孢匹胺（广州白云山天心制药股份有限公司，批号：190472）2 g，静脉滴注，12 h/次，头孢过敏患者使用左氧氟沙星注射液（扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司，批号：19021731）0.4 g，静脉滴注，1 次/d，预防感染治疗7 d；观察组选用β-内酰胺酶抑制药：哌拉西林钠他唑巴坦钠（华北制药河北华诺有限公司，批号：F9053503）2.5 g，静脉滴注，12 h/次，预防感染治疗7 d。

1.4 观察指标

①继发感染率；②继发感染时间和住院时间；③再出血率和死亡率。

1.5 统计学方法

采用SPSS 20.0 对所得数据进行统计学分析，计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组继发感染率比较

两组均有感染发生，观察组继发感染率明显低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）；两组感染部位均以腹腔为主，其次是呼吸道。见表1。

表1 两组继发感染率比较［例（%）］

2.2 两组继发感染时间和住院时间比较

两组比较，观察组感染发生时间晚于对照组，住院时间短于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）。见表2。

表2 两组继发感染时间和住院时间比较（d，）

表2 两组继发感染时间和住院时间比较（d，）

2.3 两组再出血率和死亡率比较

对照组再出血发生例数为5 例（16.67%），死亡1 例（3.33%）；观察组再出血发生例数为3 例（10.00%），死亡1 例（3.33%）。两组再出血率和死亡率比较，差异无统计学意义（P=0.706、1.000）。

60 例患者中发生继发感染17 例，未发生继发感染43 例。继发感染17 例中再出血6 例（35.29%），发生死亡2 例（11.76%）；未发生继发感染43 例中再出血2 例（4.65%），无死亡病例（0.00%）。继发感染者再出血率高于未继发感染者，差异有统计学意义（P=0.005），继发感染者与未发生继发感染者死亡率比较，差异无统计学意义（P=0.077）。

3 讨论

肝硬化上消化道出血后，大量免疫细胞、免疫因子随着血液流失，免疫功能进一步降低；同时门静脉高压导致肠道通透性增加以及血液进入肠道，肠腔内环境发生改变，引起肠道菌群变化，易导致细菌移位而继发感染，常累及腹腔、呼吸系统、泌尿系统等部位［7-10］。特别是Child-Pugh 评分C 级的患者感染发生率更高，相关研究［11］提示其感染发生率高达37%，显著高于采用抗菌药物预防时的10%，可能与宿主肝功能损伤程度愈重，免疫功能降低愈显著相关。因此，预防性应用抗菌药物能够有效控制该类患者的感染发生率，具有较高的临床应用价值。

一项纳入400 例肝硬化上消化道出血患者的临床研究显示［12］，患者院内感染以呼吸道、腹腔、胃肠道感染为主，与本研究结论基本一致，同时上述感染采集标本共培养出18 株菌株，以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌属为主。在致病菌的分布上，有研究［13］证实了这一结论，该类患者导致感染的致病菌主要是来自肠道肠杆菌科细菌，如大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌等。另一项近期的纳入更多样本量的临床研究显示［14］，447 例肝硬化上消化道出血患者中有96 例发生感染，共检出细菌23 株，分别为大肠埃希菌11 株、肺炎克雷伯杆菌5 株、金黄色葡萄球菌3 株、屎肠球菌2 株、铜绿假单胞菌1 株、鲍曼不动杆菌1 株。根据上述研究结论，在致病菌的构成上并未发现明显变化，因此，对于预防感染的药物选择，主要以覆盖常见肠杆菌科细菌为主。

鉴于目前肠杆菌科细菌耐药现状，肠杆菌科细菌的致病机制主要与产生β-内酰胺酶有关［15-16］。由于肝硬化合并严重肝功能损害患者，医院与社区的流动性加大，内源性感染与医院获得性感染肠杆菌科细菌的耐药率基本相似［17］。2018 年中国细菌耐药监测网显示［18］：大肠埃希菌对头孢噻肟、头孢曲松、环丙沙星、左氧氟沙星、哌拉西林和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑的耐药率均高于50%，除克雷伯菌属细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为25%和26%外，其他绝大多数菌株的耐药率均小于17%。总体来说，肠杆菌科细菌对两种酶抑制剂复合制剂哌拉西林/他唑巴坦和头孢哌酮/舒巴坦的耐药率相对较低，分别为14.6%和16.2%左右，除肺炎克雷伯菌外的其他肠杆菌科细菌对替加环素、美罗培南、亚胺培南和阿米卡星的耐药率最低，为1.9%～11.8%［19-20］。但考虑到目前临床耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）的广泛流行，而限制碳青霉烯类的使用对于降低CRE 的发生有至关重要的作用［21-23］。本研究结合药物敏感性监测结果，选择当前活性相对较好的β 内酰胺酶抑制药复合制剂，同时考虑头孢哌酮/他唑巴坦或头孢哌酮/舒巴坦对肝功能的影响［24-25］，最后经验性选用哌拉西林钠他唑巴坦钠作为观察组的给药方案。

本研究结果显示：观察组的继发感染发生率低于对照组，继发感染时间晚于对照组，住院时间短于对照组，差异均有统计学意义（均P ＜0.05）；两组用药后的死亡率和再出血率比较，差异均无统计学意义（均P ＞0.05）；但在60 例患者中，继发感染者再出血率高于未继发感染者，差异有高度统计学意义（P ＜0.01）。与陈佳等［26］的研究结论相仿。因此，根据致病菌、耐药性的评估以及自身特殊病理生理因素选择相对合理的预防感染治疗方案对于肝硬化上消化道出血患者降低继发感染发生率、缩短住院时间、降低再出血率方面具有积极的意义。

此外，尽可能地减少侵袭性操作的次数、在病情许可的情况下尽可能缩短住院时间、减少住院期间医源性接触感染等院感防控措施对降低此类高危因素患者继发感染的发生率亦有重要作用［27-28］。