李筹忠 魏 玲 苑宝文 胡 晓

1.贵州省人民医院神经外科，贵州贵阳 550000；2.贵州省毕节市第一人民医院针灸科，贵州毕节 551700；3.贵州省骨科医院神经内科，贵州贵阳 550000；4.贵州省人民医院神经内科，贵州贵阳 550000

癫痫较多见于10 周岁以下儿童，发作以大脑神经元异常放电而导致的突然、短暂、反复脑部功能失常为主［1］。目前临床治疗癫痫治疗药物较多，丙戊酸作为广谱抗癫痫药物，在临床应用最为广泛，但仍有部分癫痫儿童应用丙戊酸病情无法达到满意效果，最终形成丙戊酸无效型癫痫［2-3］。对于丙戊酸无效型癫痫患者治疗，临床有保守更换药物治疗和手术治疗两种方式。其中大脑半球环岛叶离断术是丙戊酸无效型癫痫治疗中常见术式，术后病情缓解明显，无癫痫再发作比例可达80%以上，然而仍需抗癫痫类药物辅助治疗［4］。贵州省人民医院近年采用拉莫三嗪添加联合大脑半球环岛叶离断术治疗丙戊酸无效型癫痫患者，取得满意效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

所选病例均经家属或患者同意，且获取医院医学伦理委员会批准。选取2017 年1 月—2018 年6 月在贵州省人民医院确诊并治疗的丙戊酸无效型癫痫患者为研究对象。纳入标准：①符合《临床诊疗指南：癫痫病分册》［5］癫痫诊断标准，且影像学检查显示均为单侧海马体萎缩（或硬化）；②年龄≥12 岁，且经单药丙戊酸治疗3 个月无效。排除标准：药物过敏、精神疾病、神经疾病全身严重炎症性疾病。将接受拉莫三嗪且行大脑半球环岛叶离断术治疗的患者作为拉莫离断组，同期选取基线资料相匹配的接受拉莫三嗪保守治疗的患者纳入药物添加组，最终研究时限内共43 例患者纳入拉莫离断组，其中年龄4～10 岁；病程1～2 年；男24 例，女19 例；发育性18 例，获得性13 例，进展性12 例。匹配43 例患者纳入药物添加组，年龄4～10 岁；病程1～2 年；男23 例，女20 例；发育性16 例，获得性14 例，进展性13 例。两组患者基线资料比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

药物添加组以添加拉莫三嗪（批谁文号：H20 160513；生产批号：F46H；厂商：GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A.；包装规格：50 mg×30 s）方式保守治疗，用药剂量：前两周剂量为25 mg，隔日服用；随后两周，每天1 次，每次25 mg，此后，每隔1～2 周增加剂量，最大增加量为25～50 mg。拉莫离断组以大脑半球环岛叶离断术联合添加拉莫三嗪治疗。全麻下对患侧半球进行分步离断，具体方法：①取仰卧位，全麻气管插管后头偏向健侧约60°，以岛叶为中心作问号型切口，颅骨钻孔2 个，行“U”形放射切口硬膜暴露手术区半球。②置显微镜进入侧裂沟，沿下环岛沟分离颞干，将海马杏仁核全部切除。③然后沿侧脑室顶部进入侧脑室，行胼胝体体部离断，切除岛叶皮质完成手术关颅。术后送重症监护室观察及对症治疗，于术后3 d 给予拉莫三嗪治疗，用药剂量同药物添加组。

1.3 观察指标

比较两组患者临床疗效、认知功能、海马氢离子磁共振波谱成像参数及不良反应情况。①临床疗效。完全控制：无癫痫发作；显效：每个月癫痫发作频率减少＞75%，且单次持续时间缩短＞50%；有效：每个月癫痫发作频率减少＞50%～75%，且单次持续时间有所缩短；无效：每个月癫痫次数和单次癫痫持续时间无降低或提升。总有效=（完全控制+显效+有效）例数/总例数×100%。②认知功能。采用韦氏儿童认知功能评测量表（Wechsler intelligence scale for children，WISC）［6］进行测定，记录语言认知、操作认知、智商体现3 个维度的测评得分及WISC 总评分，得分越高认知功能越差。③海马氢离子磁共振波谱成像参数。采用超导核磁共振仪器（型号：HD signa 1.5T，由GE 公司生产）进行3D 矢状位、横轴位、斜冠状位的T1WI 序列扫描，生成患侧海马组织代谢物谱线。选择胆碱（choline，Cho）、N-乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartic acid，NAA）和肌酸（creatine，Cr）三种代谢物作为分析指标，记录这三种代谢物谱线峰值下面积的显示值，并计算NAA/（Cho+Cr）。该值作为HCV 检查最终值，主要表达海马组织硬化（或萎缩）程度，参照文献［7］将NAA/（Cho+Cr）＜0.68 诊断为海马体萎缩（或硬化）。

1.4 统计学方法

运用SPSS 22.0 软件对所得数据进行统计分析。计量资料以均数±标准差（）表示，采用t 检验。计量资料以例数或百分比表示，采用χ2检验。以P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床效果比较

拉莫离断组治疗有效率高于药物添加组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者临床效果比较（例）

2.2 两组患者WISC 评分比较

两组患者治疗前WISC 各指标评分比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组患者WISC 评分高于治疗前，且拉莫离断组高于药物添加组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表2。

2.3 两组患者海马组织HCV 测量参数比较

治疗前两组患者海马组织HCV 测量参数比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。治疗后，两组患者NAA、NAA/（Cho+Cr）高于治疗前，而Cho、Cr 低于治疗前，且拉莫离断组NAA、NAA/（Cho+Cr）高于药物添加组，Cho、Cr 低于药物添加组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表3。

表2 两组患者WISC 评分比较（分，）

表2 两组患者WISC 评分比较（分，）

注：与治疗前比较，*P ＜0.05；与药物添加组同期比较，#P ＜0.05。WISC：韦氏儿童认知功能评测量表

表3 两组患者海马组织HCV 测量参数比较（）

表3 两组患者海马组织HCV 测量参数比较（）

注：与治疗前比较，*P ＜0.05；与药物添加组同期比较，#P ＜0.05。HCV：海马体积；NAA：N-乙酰天门冬氨酸；Cho：胆碱；Cr：肌酸

2.4 两组患者不良反应发生率比较

拉莫离断组不良反应率低于药物添加组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表4。

表4 两组患者不良反应发生率比较（例）

3 讨论

我国癫痫患者由于长期缺乏针对性治疗，有25%转化为难治性癫痫，尤其是抗癫痫类药物治疗无效癫痫越来越多［9］。临床研究发现，约40%癫痫患者初用抗癫痫药物治疗无效，且当再次替换另一种癫痫药物治疗效果也会受到影响［10］，因此如何提升药物无效型癫痫患者成为临床关注的热点。另外，外科手术方案也是药物无效型癫痫患者临床治疗中的重要方案，特别对于患侧大脑存在广泛弥漫性病变的癫痫患者，大脑半球环岛叶离断术是最理想的治疗方案，可有效防止患侧半球病变已经转移到健侧大脑［11-12］。本研究结果显示，拉莫三嗪联合大脑半球环岛叶离断术治疗丙戊酸无效型癫痫患者效果确切，且不良反应较少。

癫痫病理上表现为胶质细胞增生、神经元损伤等，发作以大脑神经元异常放电而导致的突然、短暂、反复脑部功能失常为主，故认知功能损伤是癫痫的常见临床症状之一［12-13］。资料显示［8］，约80%癫痫患者不同程度的存在认知功能障碍，因此认知功能损伤是癫痫患者较为普遍的症状。本研究显示，拉莫三嗪联合大脑半球环岛叶离断术治疗丙戊酸无效型癫痫患者，在改善患者认知功能上效果显著，这在既往研究［14-15］中报道很多。目前，临床已经有共识的是：海马组织反复异常放电是癫痫患者认知功能损伤的重要原因，且与海马组织相关代谢产物，如NAA、Cho、Cr 的异常分泌有关［16］。NAA 是一种线粒体代谢产物，主要存在于脑组织神经元细胞，其浓度可反映神经元功能状态，浓度降低提示神经元细胞减少，而Cr 和Cho 则存在于神经胶质细胞，其浓度反映着神经胶质增生。这三个海马组织相关代谢产物若存在NAA 降低、Cr 和Cho 浓度提升，则会明显发生认知功能损伤，故临床将NAA/（Cho+Cr）值下降作为定性反映神经损伤的指标［17-18］。但拉莫三嗪联合大脑半球环岛叶离断术对丙戊酸无效型癫痫海马组织的影响鲜见报道，本研究中拉莫三嗪联合大脑半球环岛叶离断术在丙戊酸无效型癫痫患者治疗中，可有效改善海马组织NAA、Cr 和Cho 的代谢水平。目前研究认为海马组织NAA、Cho、Cr 分泌异常可导致局灶性放电累及相关颞叶皮质系统，从而形成图形记忆、语词记忆、智商指数等认知功能障碍，有研究将NAA/（Cho+Cr）值作为评估海马组织硬化（或萎缩）程度［19］。可见，拉莫三嗪联合大脑半球环岛叶离断术在改善丙戊酸无效型患者海马组织代谢功能上效果显著，这可能是拉莫三嗪联合大脑半球环岛叶离断术治疗丙戊酸无效型效果更佳的重要原因。

综上所述，拉莫三嗪联合大脑半球环岛叶离断术治疗丙戊酸无效型癫痫患者效果确切，不良反应较少，尤其在改善患者认知功能及海马组织代谢功能上效果显著。但本研究受样本收集量所限，这仍需后续进一步研究。