粪钙卫蛋白在炎症性肠病中的应用价值

2019-12-23林丽琳王承党

胃肠病学 2019年4期

林丽琳王承党

福建医科大学附属第一医院消化内科消化系疾病研究室(350005)

肠道发生炎症时，肠黏膜渗透性增加，中性粒细胞渗透、释放钙卫蛋白，在粪便中可检测到钙卫蛋白。故粪钙卫蛋白(fecal calprotectin, FC)与肠道炎症相关。炎症性肠病(IBD)是一种慢性非特异性肠病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)，本文就FC在IBD诊断和治疗中的作用作一综述。

一、FC的来源和检测方法

钙卫蛋白的分子质量为36.5 kDa(1 Da=0.992 1 u)，主要存在于中性粒细胞，也存在单核细胞、巨噬细胞、鳞状上皮细胞等，血清、体液或粪便中可检测到[1]，常用的FC检测方法包括ELISA、胶体金免疫层析法、自动定量酶免疫荧光法、免疫比浊法[2]。

二、FC鉴别诊断价值

1. FC鉴别IBD与肠易激综合征(IBS)：有研究[3]以50 μg/g 为FC临界值，鉴别IBD与IBS的敏感性为76%，特异性为93%，阳性预测值为97%，阴性预测值为53%，AUC为0.786，准确性为69%。Melchior等[4]发现，IBS患者FC水平低于活动期CD患者，但高于缓解期CD患者，可能与感染后IBS的发生率达26.9%有关，亦可能与肠道低度炎症有关。

针对IBD患者出现IBS样症状是与肠道炎症程度有关，还是两种疾病并存状态这一问题，目前仍有争议。Hoekman等[5]发现，在FC<200 μg/g的IBD患者中，45%同时符合IBS罗马Ⅲ诊断标准，FC临界值分别为50 μg/g和100 μg/g时，IBS样症状的患病率分别为47%和45%，IBS样症状组与无IBS样症状组FC水平无明显差异(P=0.91)，推测IBS样症状与IBD患者肠道炎症程度无关，考虑为两种疾病并存。提示当IBD诊断明确，可通过FC动态变化判断IBS样症状来源于肠道炎症或并存IBS。

2. FC鉴别IBD与肠结核：肠结核与CD的临床、结肠镜、组织学、放射学等表现非常相似，鉴别存在一定难度[6]。肠结核患者肉芽肿组FC水平显著高于非肉芽肿组(P<0.01)，FC与肉芽肿形成有关[7]。结核累及肠道者的FC明显高于正常对照组和单独肺结核组(P<0.001)，FC水平下降提示结核治疗有效[8]。上述研究说明FC对肠结核的作用与IBD类似，但目前尚缺乏探讨FC鉴别肠结核与IBD的研究。

3. FC鉴别IBD与肠道感染：有研究[9]以15 μg/g为临界值，发现FC诊断急性细菌性腹泻的敏感性为83%，特异性为87%，诊断价值优于粪乳铁蛋白、粪隐血试验。也有研究[10]指出，病毒、细菌性胃肠炎患者的FC相比差异有统计意义(P<0.05)，病毒性胃肠炎FC水平与健康对照组无明显差异，说明FC有望作为鉴别病毒性肠道感染与IBD的生物标志物。Daniluk等[11]发现，联合FC、ESR、CRP、血清白蛋白诊断CD与肠道感染、食物蛋白相关肠炎患儿的AUC为0.917(P=0.038)，但对UC患儿的诊断准确性较低。

4. FC鉴别IBD与肠淋巴瘤：IBD与原发性肠淋巴瘤的早期临床表现相似，鉴别存在难度。目前国内外尚无探讨FC鉴别两者的研究。仅有研究[12]发现钙卫蛋白通过细胞毒性反应、诱导细胞形态变化、降低细胞DNA含量以及钙、锌、镁离子作用来促进淋巴瘤细胞凋亡。

三、FC在IBD诊断中的作用

1. FC与内镜评分、组织学的相关性：有研究[13]发现，当临界值为140 μg/g，FC与CD、UC内镜评分明显相关(P<0.01)，诊断IBD内镜下活动性的敏感性为86%，特异性为72%，阳性预测值为64%，阴性预测值为90%，AUC为0.87。Mooiweer等[14]发现，FC临界值为539 μg/g，对中重度IBD肠道炎症诊断的敏感性为84%，特异性为89%，阳性预测值为55%，阴性预测值为97%，AUC为0.89。但需注意FC的时效性，FC与内镜检查间隔时间低于36 d，FC与UCEIS明显相关(r=0.810，P=0.008)，而间隔>36 d时，两者之间无相关性(r=0.388，P=0.342)[15]。Pous-Serrano等[16]以170 μg/g 为FC的临界值，对CD患者中重度组织学炎症改变的预测敏感性为81%，特异性为85%，AUC为0.85。由此可见，FC与活动期IBD的内镜评分和组织学改变相关。

2. FC与影像学的相关性：Arai等[17]发现，CTE可有效评估小肠CD疾病活动性，与SES-CD评分明显相关(P<0.000 1)；FC与CTE评分相关(P=0.001 1)。联合CTE和结肠镜评分可更全面地判断CD疾病负担，两者联合与FC明显相关(P<0.05)[18]。

MRE联合结肠镜可完整评价CD小肠并排除并发症。MRE评估活动期中重度UC炎症活动性优于病变轻微、炎症缓解期，且与内镜评分的相关性更强[19]。Cerrillo等[20]发现，MRE量化指标磁共振指数与FC相关(P<0.001)，FC临界值为166.5 μg/g时，预测炎症的敏感性为90.48%，特异性为74.29%，阳性预测值为89.41%，阴性预测值为76.47%，AUC为0.914。故建议IBD患者有消化道症状且FC≥170 μg/g，行MRE检查可临床获益；若FC<170 μg/g则不推荐行MRE检查。由此可见，FC可指导选择合适的患者行MRE，提高其诊断价值。

四、FC与IBD的治疗

1. FC指导治疗方案：临床活动指数的主观性较强，症状可与IBS重叠，与肠道炎症的相关性弱，并不能客观反映IBD患者的肠道炎症[13,19,21]。FC临界值为100 μg/g时，预测IBD患者一年内需接受升级治疗的OR为8.8(P=0.001)。内镜评分提示缓解但FC阳性者，约29%需升级治疗；内镜缓解且FC阴性者无需升级治疗，提示黏膜处于深度缓解，可减少复发风险[22]。Burri等[23]发现，FC临界值为50 μg/g时，预测UC患者需升级治疗的OR为3.22(P<0.001)，AUC为0.849；每2个月需复查FC，动态升高者需接受强化治疗。Xie等[24]的研究结果显示，FC基线水平≥1 122.5 μg/g时，预测急性重度UC患者激素无应答的敏感性为74.68%，特异性为61.11%，AUC为0.76；多变量分析显示UCEIS和FC是激素无应答的独立危险因素(OR=5.08，P<0.001；OR=2.56，P=0.022)，且FC与UCEIS相关(r=0.701，P<0.001)。说明FC可评估激素无应答的风险，对指导急性重度UC患者的诊疗具有较高的价值。

2. FC对IBD疗效评估：Sandborn等[25]的Ⅱ期临床试验给予中重度UC患者接受tofacitinib治疗8周，以150 μg/g为FC临界值，预测临床缓解、内镜缓解、黏膜愈合的AUC分别为0.80、0.81、0.78，敏感性分别为68%、79%、85%，特异性分别为79%、75%、54%。临床应答、内镜缓解、黏膜愈合者的FC水平均显著低于相应无应答者(P<0.001)。Ward等[26]的研究中，FC临界值为59 μg/g时，FC阴性的CD患者的英夫利西单抗浓度显著高于FC阳性者(P<0.000 1)，说明FC水平与英夫利西单抗浓度有关。

黏膜愈合为IBD重要的治疗终点。Lin等[15]的研究将UC患者黏膜愈合定义为UCEIS<3分，当FC临界值为191 μg/g，预测黏膜愈合的AUC为0.87。Lee等[27]将UC黏膜愈合定义为UCEIS=0分、MES=0分，以187 μg/g为临界值时，FC预测黏膜愈合的敏感性为85.7%，特异性为89.1%，AUC为0.883，且FC与MES、UCEIS明显相关(P<0.001)。Ma等[28]将CD、UC患者黏膜愈合分别定义为SES-CD=0分和UCEIS=3分，以250 μg/g为临界值，FC预测黏膜愈合的AUC分别为0.85、0.68。Patel等[29]的研究将黏膜愈合定义为MES=0分，组织学缓解定义为Nancy评分≤1分，深度缓解定义为临床缓解+黏膜愈合，更深度缓解定义为深度缓解+组织学缓解。以60 μg/g为临界值，FC预测深度缓解和更深度缓解的AUC分别为0.92和0.91。

3. FC对IBD复发的预测作用：Scaioli等[30]的研究中，UC临床复发定义为SCCAI评分>3分，FC>193 μg/g为UC复发因素(HR=5.9，P<0.001)，预测复发的敏感性为65%，特异性为98%，阳性预测值为92%，阴性预测值为88%，AUC为0.87，准确性为89%。García-Sánchez等[31]将CDAI评分≥150分、改良Truelove Witts评分≥11分分别定义为CD和UC复发，分别以120 μg/g、140 μg/g、200 μg/g为临界值时，FC预测复发的敏感性为75%～81%，特异性为63%～68%，AUC为0.70～0.75。IBD缓解期仍可能存在亚临床肠道炎症，Mao等[32]对FC预测缓解期IBD患者复发风险的能力行meta分析，临界值为130～340 μg/g，FC预测IBD复发的AUC为0.83，敏感性为78%，特异性为73%，阳性似然比为2.81，阴性似然比为0.31，诊断比值比为10.31；FC阳性IBD患者的复发风险为FC阴性者的3倍。说明FC可预测IBD复发。接受英夫利西单抗维持治疗的UC患者，复发 3个月前FC即明显升高，1个月内连续两次FC>300 μg/g预测UC复发的敏感性为61.5%，特异性达100%[33]。Molander等[34]对52例临床、内镜缓解且FC<100 μg/g的IBD患者停用TNF-α单抗并进行随访观察，结果显示复发组FC动态升高，复发前平均94 d FC即开始升高。平均4周检测FC可监测TNF-α单抗维持治疗和停药后复发情况，持续低水平提示病情较稳定、临床或内镜缓解。

IBD术后复发有进展快且隐匿的特点，内镜复发通常先于症状复发[22]。术后1年、3年内镜复发率分别达70%和85%，临床症状复发率分别为20%和34%[35]。以60 μg/g、100 μg/g 为FC临界值，预测CD内镜复发的敏感性分别为88%、95%，特异性分别为58%、54%，AUC分别为0.74、0.86[36-37]，可减少约30%不必要的结肠镜检查。Boschetti等[37]的研究还发现，FC水平随Rutgeerts分级增加而升高(P<0.000 1)。因此，对停药后、维持治疗、手术治疗的IBD患者可动态监测FC水平，有利于发现疾病复发倾向。