质子泵抑制剂相关不良反应的研究进展

2019-12-23刘政和李利安

胃肠病学 2019年4期

刘政和李利安

河南省漯河市中心医院消化内科(462000)

质子泵抑制剂(proton pump inhibitor, PPI)是我国最常用的处方药之一，可与胃壁细胞质子泵结合，使泵分子失活而产生抑酸作用，在酸相关性疾病中应用广泛。随着PPI的广泛应用，其安全性备受关注。PPI可能与社区获得性肺炎(community-acquired pneumonia, CAP)、急慢性肾病、骨质疏松症、低镁血症、难辨梭菌感染(Clostridiumdifficileinfection, CDI)、小肠细菌过度生长(small intestinal bacterial over-growth, SIBO)、自发性细菌性腹膜炎(spontaneous bacterial peritonitis, SBP)、胃肠道肿瘤等的发生风险增加等有关。近年来，国内外诸多研究对其安全性进行了评估。本文就PPI相关不良反应的研究进展作一综述。

一、PPI相关不良反应

1. 胃酸分泌反跳：PPI使胃酸分泌减少，胃泌素分泌增加，导致肠嗜铬样细胞肥大，突然停药时会反跳性产生大量胃酸，引发消化道症状，患者可能因此需重新使用PPI甚至增加剂量。Rochoy等[1]指出，连续应用PPI超过4周后，患者可能会在停药15 d时出现胃酸反跳症状，且程度随PPI用药时间延长而加重。目前应对反跳症状的方案包括逐步减量、按需服药、与组胺H2受体拮抗剂(H2RA)交替使用等，但尚无定论，临床实践中应根据患者疾病和症状行个体化治疗。

2. CAP：研究发现短期PPI治疗与CAP的发生有关。Giuliano等[2]进行了一项meta分析，发现高剂量或小于1个月的PPI治疗与CAP的发生有关，大于6个月的PPI治疗与CAP无关。Othman等[3]的队列研究发现PPI与CAP存在关联，但可能是由未知混杂因素造成。亦有研究[4]未发现短期PPI治疗与CAP存在关联。

3. 心血管事件：急性冠脉综合征等疾病通常需给予阿司匹林和氯吡格雷行抗血小板治疗，但同时会增加消化道出血风险，因此需服用PPI预防出血。PPI与氯吡格雷均通过细胞色素P450同工酶CYP2C19代谢，两种药物可产生竞争性抑制作用，从而影响抗血小板的疗效。不同的PPI对CYP2C19的竞争性抑制强度不同，其中奥美拉唑最强，泮托拉唑最弱[5]。Shah等[6]发现PPI与急性心肌梗死和心血管相关死亡的发生有关，H2RA对心血管事件的发生无影响，但该研究未对使用阿司匹林的因素进行校正。Choi等[7]发现泮托拉唑不影响双重抗血小板治疗患者的血小板聚集能力。Charlot等[8]进行了一项队列研究，未发现PPI与氯吡格雷联用较PPI单用进一步增加心血管事件的证据。目前尚无足够证据证实 PPI 与心血管事件相关，但建议与氯吡格雷联用时，应选用药物相互作用较小的PPI。

4. 骨质疏松症和骨折：我国学者对美国食品药品管理局(FDA)不良事件报告系统的数据进行分析，发现长期大剂量使用PPI与多个部位的骨折风险增加相关[9]。Lauretani等[10]的研究发现，PPI治疗可使老年人骨小梁的骨密度(BMD)降低，但对皮质BMD无影响。但Targownik等[11]未发现PPI与BMD间存在关联。目前尚无足够证据表明PPI与BMD降低相关，因此无需对常规使用PPI的患者进行BMD监测。但为了尽可能降低骨折风险，FDA建议骨折高危人群使用PPI时应尽量缩短治疗时间并使用最低有效剂量，鼓励患者适当补充钙剂和维生素D。

5. 痴呆：研究[12]发现在小鼠模型中高剂量PPI可增加大脑中β-淀粉样蛋白表达，提示 PPI可能与痴呆的发生相关。Gomm等[13]对73 679例年龄75岁以上的患者进行分析，结果发现使用PPI与痴呆的发生显著相关。但该研究中研究对象抑郁、脑卒中和同时使用多种药物的基线水平较高，尽管已校正这些变量，但仍可能存在其他基线差异。Taipale等[14]进行的一项巢式病例对照研究显示PPI与阿尔茨海默病无关。另一项队列研究[15]亦得出相似结论。目前相关研究结果不一致，仍需进一步探讨。

6. 急慢性肾损伤：Ruffenach等[16]最早报道了由PPI引发急性间质性肾炎(acute interstitial nephritis, AIN)的病例。患者在接受奥美拉唑治疗后出现AIN，停药后症状消退，再次应用PPI时AIN复发。Svanström等[17]进行了一项回顾性队列研究，发现PPI与急性肾损伤的风险显著相关。其他研究[18-19]亦得出了相似结论。AIN的发病通常较隐匿，当患者出现恶心、呕吐、乏力、血尿等症状时应警惕并及时停用PPI。近年研究指出PPI与慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)的发生相关，推测可能是AIN发生后未及时进行诊治，逐渐发展为CKD[20]。Lazarus等[21]进行的前瞻性队列研究纳入10 482例肾小球滤过率大于60 mL-1·min-1·1.73 m2的患者，结果显示在校正混杂因素后，PPI使CKD的发生风险增加了50%。Xie等[22]进行了一项前瞻性队列研究，发现接受PPI治疗的患者发生CKD的风险显著增加，在校正AIN因素后，关联仍存在，提示PPI引起CKD可能存在其他发生机制。目前仍需更多研究证实PPI与CKD间的关系。

7. 营养物质缺乏

①低钙血症：研究发现过度抑酸会影响钙的吸收。Bahtiri等[23]的研究对250例患者进行了12个月的PPI治疗，治疗结束后，PPI治疗组的平均血钙水平从(2.46±0.16) mmol/L下降至(2.37±0.18) mmol/L(P<0.001)，对照组的血钙水平无明显变化。Hansen等[24]的研究结论则与之相反。目前缺乏足够证据证实短期使用PPI需常规监测血钙。

②低镁血症：研究发现长期应用PPI与低镁血症有关。Cheungpasitporn等[25]进行的一项meta分析显示，PPI使低镁血症的风险增加了1.63倍，若与某些药物(如噻嗪类药物、袢利尿剂等)联合应用，可进一步增加此种风险。尽管多项研究发现PPI与低镁血症的发生有关，但仅在极少数患者中观察到此现象，提示低镁血症可能是一种特异质反应。

③维生素B12缺乏症：食物中的维生素B12与蛋白质结合，在胃酸、胃蛋白酶和胰蛋白酶的作用下被释放，与内因子结合后在回肠被吸收，因此胃酸分泌减少可能影响维生素B12的吸收。Lam等[26]的研究显示，服用PPI两年以上的患者缺乏维生素B12的风险增加65%。Jung等[27]行meta分析亦发现，长期抑酸治疗可增加维生素B12缺乏症的发生风险。因此，对于长期服用PPI的患者，建议定期监测维生素B12水平。

8. 显微镜下结肠炎(microscopic colitis, MC)：MC是一组以慢性水样腹泻、结肠镜下黏膜正常而组织学发生特异性改变为特征的临床病理综合征，分为淋巴细胞性结肠炎(lymphocytic colitis, LC)和胶原性结肠炎(collagenous colitis, CC)，其病因尚未明确。研究[28]发现PPI与CC发病相关，其机制可能为PPI作用于肠上皮细胞使其发生氧化应激反应并增加胶原蛋白的表达。Masclee等[29]进行了一项嵌套病例对照研究，发现PPI可增加MC的发生风险。Bonderup等[30]发现，正在接受PPI治疗与CC和LC的发病显著相关，所有PPI类药物均与MC存在相关性，其中兰索拉唑相关性最强，既往使用PPI与MC关联较弱，提示PPI诱导的MC可能具有可逆性。

9. 胃肠道恶性肿瘤：PPI可促进幽门螺杆菌的定植并导致高胃泌素血症，进而可能增加胃肠道恶性肿瘤的风险。Garcia Rodriguez等[31]的研究发现，长期应用PPI的患者食管癌风险增加5倍，胃癌风险增加4倍，但长期PPI治疗可能只是罹患癌症的预警标志，并非危险因素。且对相关研究的meta分析并未发现PPI与萎缩性胃炎或其他胃癌前病变相关[32]。最近Cheung等[33]进行了一项包含63 387例患者的回顾性队列研究，中位随访期为7.6年，发现根除幽门螺杆菌后PPI治疗与胃癌风险增加有关，且此种风险随PPI治疗时间延长而增加，但该研究未对混杂因素进行校正且存在多种偏倚。Thorburn等[34]的研究发现高胃泌素与结直肠癌风险增加有关。但目前尚无研究证实PPI与结直肠腺瘤性息肉等癌前病变或与结直肠肿瘤的发生有关。值得关注的是，在动物模型中，PPI可通过抑制T细胞来源的蛋白激酶抑制结直肠癌细胞生长[35-36]。

10. PPI与肠道微生物：在人体胃肠道中，细菌主要存在于远端小肠和结肠中，肠道微生物能促进新陈代谢，参与酶和维生素的合成，亦可维持肠上皮内稳态，调节肠道免疫功能，影响药物代谢。PPI除了能抑制胃酸分泌改变微生物生态环境外，还能直接作用于胃内细菌和真菌的质子泵，长期应用PPI可改变正常胃部菌群和致病细菌的数量。不论有无幽门螺杆菌感染，PPI治疗均有利于链球菌的生长，这可能与接受PPI治疗后消化不良症状持续存在有关。也有研究发现PPI能增加肠道感染和胃肠道肿瘤的风险。

①SIBO：目前关于PPI与SIBO的相关性存在争议。Franco等[37]采用十二指肠吸出物作为诊断标本进行回顾性研究，发现PPI与SIBO的发生有关。然而，Ratuapli等[38]对1 191例经葡萄糖氢呼气试验(GHBT)诊断为SIBO患者的回顾性分析未发现PPI与SIBO间存在关联。Su等[39]进行的一项meta分析发现，采用十二指肠吸出物检测的研究显示PPI与SIBO 的发生相关，而采用GHBT检测的研究则显示两者无关。综上，PPI可能会增加SIBO的发生风险，临床工作中应加以注意。

②CDI：研究[40]显示长期接受PPI治疗会导致肠道内拟杆菌数量减少，厚壁菌数量增加，此与CDI的发生有关。Oshima等[41]行meta分析证实了PPI与CDI有关。因此，美国FDA建议在防治CDI等肠道感染性疾病时应避免不必要的PPI治疗。

③SBP：肝硬化患者肠道通透性改变，导致肠道屏障作用减弱、免疫力降低是SBP的发病机制。PPI可进一步削弱肠道屏障功能，引起肠道菌群改变，从而可促进SBP的发生[42]。Xu等[43]进行了一项meta分析，发现PPI可增加肝硬化患者发生SBP的风险。然而，Miozzo等[44]对582例肝硬化患者进行了27～32个月的随访，发现PPI治疗组与对照组相比发生SBP的风险差异无统计学意义。Terg等[45]进行的一项多中心前瞻性队列研究亦未发现PPI与SBP相关，但该项研究纳入的是3个月前接受PPI治疗的患者，无法确定PPI治疗与SBP发病的先后顺序。目前尚未明确PPI的使用与SBP的发生有无关联。