刘传锋　丰银平　刘笑静

[摘要] 目的 观察沙参麦冬汤加减对肺癌恶液质气阴两虚型患者的临床疗效及TNF-α、IL-6的影响。 方法 选取我院呼吸内科住院病房2017年1月～2018年5月收治的肺癌恶液质气阴两虚型患者，应用随机分组方法将符合纳入标准的76例患者分成两组：对照组39例，仅接受甲地孕酮分散片治疗，治疗组37例，在对照组的基础上加服中药汤剂沙参麦冬汤加减。观察两组患者营养状况（PG-SGA评分、血清白蛋白、血清前白蛋白）、KPS评分、中医证候疗效及血清TNF-α、IL-6水平的变化。 结果 治疗组营养状况PG-SGA评分及血清前白蛋白改善情况均优于对照组（P<0.05）。白蛋白改善情况两组患者差异无统计学意义（P>0.05）;治疗组中医证候疗效及KPS评分优于对照组（P<0.05）。治疗组TNF-α、IL-6下降更为明显（P<0.05）。 结论 沙参麦冬汤加减可以改善肺癌恶液质气阴两虚型患者的营养状况，提高KPS评分，降低血清TNF-α、IL-6水平。

[关键词] 非小细胞肺癌;恶液质;沙参麦冬汤;TNF-α;IL-6

[中图分类号] R734.2          [文献标识码] B          [文章编号] 1673-9701（2019）28-0130-04

[Abstract] Objective To observe the effect of modified ShashenMaidong decoction on clinical efficacy and TNF-α and IL-6 in lung cancer patients with cachexia in Qi-Yin deficiency type. Methods 76 lung cancer patients with cachexia in Qi-Yin deficiency type treated in our hospital from January 2017 to May 2018 were selected and randomly divided into two groups. The 39 patients in the control group were treated by megestrol acetate dispersible tablet， and the 37 patients in the treatment group were additionally given modified ShashenMaidong decoction. The nutritional status（PG-SGA score， serum albumin， and serum prealbumin）， KPS score， TCM symptom efficacy and serum TNF-α and IL-6 levels were observed in the two groups. Results The nutritional status， PG-SGA score and serum prealbumin improvement were better in the treatment group than in the control group（P<0.05）. There was no significant difference in the improvement of albumin between the two groups（P>0.05）. The TCM symptom and KPS score were better in the treatment group than in the control group（P<0.05）. The decrease of TNF-α and IL-6 in the treatment group was more significant（P<0.05）. Conclusion Modified ShashenMaidong decoction can improve the nutritional status of lung cancer patients with cachexia in Qi-Yin deficiency type， improve the KPS score and reduce the TNF-α and IL-6 levels.

[Key words] Non-small cell lung cancer; Cachexia; ShashenMaidong Decoction; TNF-α; IL-6

肺癌是最常见的恶性肿瘤之一，其发病率和死亡率均呈上升趋势，城市高于农村，尤其是在中国等发展中国家，据统计2012年全球约159万人死于肺癌，其中中国约占30%以上[1]。肺癌的发病率及死亡率已居所有恶性肿瘤之首，死亡率首位[2，3]。相关研究证实，50%以上的肺癌随着肿瘤的进展而出现恶液质，且约20%的患者直接死于恶液质[4]。恶液质的发生能够减弱患者放化疗、靶向等治疗效果，而且增加放化疗的副反应，影响肺癌患者的生活质量，更有甚者能够缩短生存时间。因此对肿瘤恶液质治疗显得尤为重要，但目前临床还没特效药物治疗肿瘤恶液质。沙参麦冬汤是源于清代吴鞠通的《温病条辨》中益气养阴的经典名方，具有养阴润肺、益气生津之功，我科在癌毒理论的指导下对其进行加减，用于肺癌恶液质患者临床疗效显著，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

选取我科住院病房2017年1月～2018年5月就诊的肺癌恶液质气阴两虚型患者。本研究共观察76例，随机分成两组，治疗组37例，对照组39例。所有纳入研究患者经医院伦理委员会审批通过，两组在年龄、性别等方面进行比较，差异无统计学意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 恶液质诊断标准

参照2012年中国肿瘤营养治疗专家委员会推出的《恶性肿瘤患者的营养治疗专家共识》，标准如下：6个月内体重下降>5%，或基础BMI<20者体重下降>2%，或有肌肉减少症者体重下降>2%[5]。气阴两虚证标准参照国家中医药管理局主编的《22个专业95个病种中医诊疗方案·肿瘤科诊疗方案》[6]。纳入标准：经病理学或细胞学确诊为原发性非小细胞肺癌者，Ⅲ～Ⅳ期患者;符合恶液质诊断标准;预计生存期>2 个月;自愿参与本研究、依从性较好者，签署知情同意书。

1.3方法

对照组：予醋酸甲地孕酮分散片160 mg，每日一次口服（上海信宜康捷药业有限公司，国药准字H2005 3712）。治疗组：在对照组的基础上加服沙参麦冬汤加减治疗，中药汤剂150 mL/次，每日2次。具体方药如下：姜半夏10 g、黄芪20 g、北沙参15 g、麦冬15 g、浙贝母10 g、白术15 g、茯苓15 g、枳壳15 g、鸡内金10 g、红豆杉2 g、猫爪草10 g、炙甘草15 g，由丽水市中医院中药制剂室提供。连续用药2个月。

1.4观察指标

①观察两组患者治疗前与治疗60 d PG-SGA评分变化情况。PG-SGA是一种由美国营养师协会率先应用于肿瘤患者营养评估的临床工具，具有特异性和有效性，也得到了中国抗癌协会营养与支持治疗专业委员会的推荐[7]。由患者和医生共同对患者的体重指数、临床症状及机体脂肪、肌肉和水分状态等方面评估。0～3分（SGA-A）：营养良好;4～7分（SGA-B）：中度或可疑营养不良;≥8分（SGA-C）：严重营养不良;②治疗前及治疗60 d血清白蛋白及前白蛋白水平的变化;③治疗前与治疗后KPS评分变化情况。升高：治疗后KPS评分较初始值增加≥10分;稳定：治疗后KPS评分与初始值相同;降低：治疗后KPS评分较初始值减少≥10分;④中医证候疗效，参照中药新药临床研究指导原则（2002版）[8]，主要应用中医证候积分的变化评价。观察治疗前后两组患者与恶液质相关的临床症状，如神疲乏力、纳差、咳嗽等，无症状计0分、轻度计1分、中度计2分、重度计3分，统计治疗前后患者症状积分的变化;⑤TNF-α、IL-6水平：测定治疗前1 d、治疗第30天、第60天的血清TNF-α、IL-6的水平。

1.5 疗效评价标准

①营养状况疗效评定方法：显效：PG-SGA评分较前减少且减少至更低等级，如治疗前为SGA-C，治疗后降至SGA-B;有效：PG-SGA评分较前减少但仍维持在原来等级，或评分未发生改变，如治疗前、治疗后均为SGA-B;无效：PG-SGA评分较前增加。改善率=（显效病例数+有效病例数）/总病例数×100%;②对于中医证候疗效的评价，显效：临床症状积分值下降≥2/3;有效：积分值下降≥1/3但<2/3;无效：积分值下降<1/3，甚至积分上升。改善率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

所有资料均采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用t检验;等级资料行秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组营养状况比较

2.1.1 PG-SGA评分变化  治疗前：治疗组PG-SGA评分为（6.97±2.31）分、对照组PG-SGA评分为（6.48±2.82）分，经统计学分析，差异无统计学意义（P=0.933，P>0.05）。经 60 d治疗，两组的营养状况均有不同程度的改善。治疗组显效12例、有效18例、无效7例，改善率为81.1%;对照组显效8例、有效15例、无效16例，改善率为59.0%，差异有统计学意义（P=0.018<0.05），说明在对照组的基础上加服中药汤剂可以显著改善恶液质患者的PG-SGA评分（表1）。

2.1.2 治疗前后两组血清白蛋白、前白蛋白水平比较  血清白蛋白变化：两组患者治疗前相比，差异无统计学意义，具有可比性（t=0.525，P=0.474）。经治疗60 d，两组患者血清白蛋白水平均上升明显。两组患者组内比较，差异有统计学意义（治疗组P=0.008，对照组P=0.000，均<0.05）。治疗60 d组间比较，差异无统计学意义（t=1.754，P=0.052>0.05）。说明在甲地孕酮的基础上中药汤剂，未能明显升高血清白蛋白水平（表2）。

血清前白蛋白变化：两组患者治疗前相比，差异无统计学意义，具有可比性（t=0.233，P=0.729）。经治疗60 d两组患者血清前白蛋白均明显上升。组内比较差异有统计学意义（治疗组P=0.017，对照组P=0.026，均<0.05），说明治疗后两组患者血清前白蛋白均较治疗前升高。组间比较：治疗60 d，两组患者比较差异有统计学意义（t=5.283，P=0.000<0.05），说明在对照组的基础上，加上中药汤剂能够明显改善患者血清前白蛋白水平（表2）。

2.2 治疗后两组患者KPS评分变化情况比较

治疗两组KPS评分变化，治疗组升高13例、稳定19例、降低5例。对照组升高8例、稳定17例、降低14例，治疗组与对照组患者治疗60 d后，差异有统计学意义（P=0.028，P<0.05）。说明在对照组的基础上加服中药汤剂可以有效改善因肺癌恶液质导致的体力衰减（表3）。

2.3 两组患者中医证候疗效比较

治疗后治疗组无效6例、有效18例、显效13例，改善率为 83.8%;对照组无效15例、有效17例、显效7例，改善率61.5%。经统计学分析，两组治疗后疗效指数差异有统计学意义（P=0.025<0.05），故认为沙参麦冬汤加减方可显著改善肺癌恶液质气阴两虚型患者临床癥状、提高患者生活质量（表4）。

2.4 两组患者治疗前后血清TNF-α、IL-6变化

血清TNF-α变化：治疗前两组患者TNF-α相比，无统计学意义，具有可比性（t=0.982，P=0.248>0.05）。治疗组治疗60 d，TNF-α均明显较治疗前下降（P=0.018）。对照组治疗60 d，TNF-α较治疗前下降（P=0.035）。治疗60 d组间比较：差异有统计学意义（t=2.724，P=0.028），说明治疗60 d，治疗组TNF-α下降更为明显（表5）。

血清IL-6变化：治疗前两组患者血清IL-6相比，差异无统计学意义，具有可比性（t=0.735，P=0.282>0.05）。治疗60 d，两组血清IL-6均较治疗前下降，治疗组与对照组相比，IL-6下降更为明显（t=2.371，P=0.034）（表5）。

3讨论

国医大师周仲英认为，癌毒是导致肿瘤发生发展的关键病机[9-10]。肺癌者，癌毒根结于肺也[11]。《内经》云：“正气存内， 邪不可干”、“邪之所凑，其气必虚”。肺为娇脏，为华盖，易受外邪侵袭，肺失宣肃，通调失司，脾失运化，痰湿内生;宣降失司，肝气郁结，气机不畅，则气滞内停，气虚血脉鼓动无力则瘀血内停;痰、湿、瘀、滞合而化热形成癌毒。肺主气，受邪则气无所主，癌毒乘虚根结于肺，发而为患。癌毒侵犯肺脏，壅塞气道，使后天之气生化乏源，癌毒之热耗伤肺肾之阴，又致正气进一步耗损。正气已虚，无力制约癌毒，而癌毒愈强，又愈耗伤正气，如此反复，则癌毒与日俱增，机体更加虚弱，终致毒盛正损，气阴难复之恶境。因而对肺癌恶液质的中医治疗，当从癌毒入手，攻补兼施，兼顾痰湿瘀滞，达到益气养阴、理气化痰、攻毒消瘤之效。

沙参麦冬汤为经典名方，沙参麦冬汤加减方具有益气养阴、健脾化痰、祛积消癥之功效。现代诸多医家应用其治疗气阴两虚型肺癌，发现其不仅能够有效提高患者的免疫状态和化疗的敏感性，降低毒副作用，改善生存质量[12]，还可以延长患者的无进展生存期及降低肺癌患者血清VEGF水平，对抑制肿瘤的转移起到了一定的作用[13]。

惡液质的发病原因不是十分明确，但近年来，诸多研究表明，细胞因子与恶液质的发生关系密切。其中主要是肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）。TNF-α不仅可通过增加瘦素的表达而导致高瘦素血症或模拟瘦素的过度负反馈信号作用于下丘脑有关部位来抑制食欲[14-15]，TNF-α的高表达还可以激活NF-κB途径，增强泛素-蛋白酶体（UPP）途径，降解肌纤维和大部分可溶性蛋白质，导致肌肉消耗增加[16-17]。IL-6也促进恶液质的发生。其对蛋白质的分解作用也是通过NF-κB途径，IL-6使得细胞质中转入核因子抑制蛋白分离出转入核因子κB（NF-κB），导致NF-κB浓度升高，进入细胞核，使得E3酶atrogin1 Mu RF1和Mu RF1基因转录增加，从而加速蛋白质分解[18]。此外，IL-6可刺激急性期反应蛋白合成且抑制脂蛋白脂酶活性，增加脂肪酸转换率和促进脂肪溶解[19]。相关的基础实验表明，在Lewis肺癌恶液质小鼠体内，抑制细胞因子TNF-α、IL-6的水平，对其恶液质有明显的改善作用[20]。

我科在癌毒理论指导下，将其加减用于治疗气阴两虚型非小细胞肺癌恶液质患者，取得良好的效果。方由黄芪、白术、北沙参、麦冬、茯苓、浙贝母、姜半夏、枳壳、鸡内金、红豆杉、猫爪草、炙甘草组成。方中北沙参养阴润肺生津，黄芪补一身之气，大补宗气，二者配伍，益气养阴，使肺脏津液充足濡润，宗气足而呼吸畅，为本方之君药。麦冬养阴润肺，茯苓健脾益气化湿，白术健脾益气，治痰饮水患，内建脾胃，补后天而消痰湿，从癌毒形成之“湿”入手。红豆杉消癥散结，四药合用，辅助君药益气养阴的同时兼顾消瘤，攻补兼施，为本方之臣药。浙贝母清热化痰，半夏化痰消痞，二药从癌毒形成之“痰”入手，化解有形之痰的同时，与健脾化湿之白术，舒肝理气之枳壳共行理气健脾、化痰消癥之功，祛除无形之痰，防止癌毒进一步形成;枳壳梳理气机，从“滞”入手。猫爪草化痰散结，解毒消肿，鸡内金和胃，共为佐药。炙甘草调和诸药之效，为使药。诸药共奏益气养阴、祛积消徵之效。

本研究在癌毒理论指导下，在服用甲地孕酮基础上加入沙参麦冬汤加减方，观察其对肺癌恶液质气阴两虚型患者营养状况、KPS评分及TNF-α、IL-6等的影响。研究结果表明，在口服甲地孕酮的基础上加服中药能够明显改善患者的PG-SGA评分，提高患者的血清前白蛋白水平，提高KPS评分，降低血清细胞因子TNF-α、IL-6的水平，因而对肺癌恶液质患者有一定的疗效。但本研究中，对于患者白蛋白水平的改善，治疗组与对照组患者并无明显差异，推测其可能与服药时间长短等相关。此外，在诸多的前期研究中，发现沙参麦冬汤加减能够抑制Lewis肺癌恶液质小鼠体内细胞因子TNF-α、IL-6的水平，因而推测，沙参麦冬汤加减可能通过作用于TNF-α、IL-6等细胞因子，来改善患者恶液质可能，也可能是多靶点、多环节、多系统的综合作用，具体有待于进一步研究。

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（收稿日期2019-01-21）