杜金洁 胡鹏

摘要：感染一直是全球范围内重要的卫生问题，其中感染所导致的脓毒症发病率及死亡率极高，随着研究的深入，人们对脓毒症的认识也不断加深，2016年欧美危重病医学会制定了《脓毒症和感染性休克第三版国际共识定义》，重新定义了脓毒症。在脓毒症的众多病因中，具有突出的耐药性的ESKAPE（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠道杆菌属）病原菌感染是其主要病因之一。ESKAPE感染的患者一般预后均较差，为了解ESKAPE所导致的脓毒症，降低其发病率和死亡率，本文主要从脓毒症、ESKAPE病原菌耐药机制，以及两者关系现状三个方面将国内外的研究进行综述。

关键词：ESKAPE病原菌;感染;脓毒症

中图分类号：R631+.2                                文獻标识码：A                                DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.21.012

文章编号：1006-1959（2019）21-0033-04

Abstract：Infection has always been an important health problem worldwide. The incidence and mortality of sepsis caused by infection is extremely high. With the deepening of research， people's understanding of sepsis has also deepened. 2016 Europe and the United States Critical Care Medicine The definition of "International Consensus for the Third Edition of Sepsis and Septic Shock" will be formulated to redefine sepsis. Among the many causes of sepsis， ESKAPE （E. coli， Staphylococcus aureus， Klebsiella pneumoniae， Acinetobacter baumannii， Pseudomonas aeruginosa， Enterobacter） with outstanding drug resistance Pathogen infection is one of the main causes. Patients with ESKAPE infection generally have poor prognosis. To understand the sepsis caused by ESKAPE and reduce its morbidity and mortality， this paper mainly focuses on three aspects： sepsis， ESKAPE pathogen resistance mechanism and the relationship between the two. A review of research at home and abroad.

Key words：ESKAPE pathogen;Infection;Sepsis

感染（infection）一直是全球范围内重要的卫生问题，其中感染所引起的脓毒症（sepsis）是导致死亡的主要原因。近年来，人们对脓毒症的关注越来越多，使得脓毒症的诊断、治疗、预后以及微生物检测方面都有了新的发展[1，2]。在“马略卡宣言”发表五年之后，欧洲已经制定脓毒症的相关标准，有效提高了医疗质量[3]。随着世界范围内耐药菌耐药性的增加以及新的耐药菌不断出现，临床上面临的抗菌治疗形势日趋严峻，耐药菌已成为脓毒症的主要病因之一。目前大量研究表明，ESKAPE（屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠道杆菌属）病原菌引起脓毒症的发病率及死亡率均高于其他病原菌，因此对ESKAPE病原菌所致的脓毒症应引起临床的高度重视。本文通过对目前ESKAPE及脓毒症研究进展进行总结，希望能够提高临床医生对ESKAPE病原菌的重视及对脓毒症的认识，为更规范、统一地指导临床研究工作，早期识别、早期干预，有效降低脓毒症的发病率及病死率提供参考。

1脓毒症的定义变迁

第一版脓毒症定义的国际共识发布于1991年，由感染引起的全身炎症反应综合征（SIRS）被定义为脓毒症，脓毒症合并器官功能障碍称为严重脓毒症，若脓毒症经充分容量复苏后仍存在低血压即为感染性休克[4]。随着医学的发展，人们对脓毒血症认识的不断深入，2001年欧美重症医学会在第一版脓毒症的基础上增加了近20 余条器官功能评价的指标，制定了更明确的脓毒症定义，并在2004、2008、2012不断更新脓毒症的诊疗指南[5-7]，为脓毒症的临床管理提供了指导。2016年欧美危重病医学会基于严峻的感染形势以及脓毒症2.0中SIRS 诊断标准的特异性和敏感性不充分的原因[4]，制定了《脓毒症和感染性休克第三版国际共识定义》，在新的定义中，脓毒症被认为是宿主对感染的反应失调所致的危及生命的器官功能不全。而感染性休克是指脓毒症发生了严重的循环、细胞和代谢异常，是脓毒症的一个亚型，足以使病死率显著增加[8]。“脓毒症3.0”囊括了“感染”“宿主反应”（包含炎症反应和涉及多系统的非免疫性反应）和“器官功能障碍”等要素，明确指出脓毒症的实质是紊乱而失调的宿主反应和危及生命的器官功能障碍，这也是脓毒症与感染的主要区别与鉴别要点。

2多重耐药 ESKAPE现状

随着世界范围内新的耐药菌不断出现，同时耐药菌耐药程度加剧，临床上面临的抗菌治疗形势日趋严峻，耐药菌俨然已成为全球公共卫生主要威胁之一。近年来美国传染病学会将具有突出耐药性的细菌统称为ESKAPE病原菌，其主要包括屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肠道杆菌属[9]。细菌耐药通常是因抗菌药物使用不当、用药过量、药品质量不合格等所致。进一步了解这些细菌的耐药机制，预测潜在的、甚至未知的耐药机制，有利于合理使用抗生素以及开发新型抗菌药物。抗菌素耐药性基因可携带在细菌的染色体、质粒或转座子上[10]。耐药机制可分为以下几大类：药物失活或改变、药物结合位点或靶点的修饰、细胞通透性的改变导致细胞内药物积累减少、细胞生物膜的形成[11-13]。ESKAPA病原菌耐药性给临床感染的控制带来了挑战，同时使得患者脓毒症的发病率升高。

屎腸球菌近年来的耐药性不断上升，万古霉素耐药肠球菌（VRE）对所有糖肽类抗生素的抗药性最高[14];60年代出现了耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的报告，临床上青霉素的过量使用导致目前65%～85%的金黄色葡萄球菌对青霉素耐药[15];肺炎克雷伯菌属是在医疗环境中最常发现的与感染相关的细菌病原体，近年来许多肺炎克雷伯菌获得了大量的β-内酰胺酶，可破坏β-内酰胺酶抗生素的化学结构导致耐药;铜绿假单胞菌在住院患者中发病率较高，铜绿假单胞菌能产生超广谱β-内酰胺酶，并能携带其他抗生素耐药酶，如肺炎克雷伯菌碳青酶（KPC），这些酶的结合导致铜绿假单胞菌高耐药率[16];鲍曼不动杆菌可在多种部位引起感染，包括呼吸道和尿路等。菌株通常具有抗药性，多种耐药基因的组合使它们能够避开大多数传统抗生素化合物的作用[17]。根据2016 年全国细菌耐药监测报告：鲍曼不动杆菌对碳青霉烯类药物的耐药率全国平均为60.0%，抗菌剂（即粘菌素和甘氨酰环素）是耐碳青霉烯的鲍曼不动杆菌最后选择[18]。肠杆菌属包括产气肠杆菌、阴沟肠杆菌等，是重要的条件致病菌。许多肠杆菌菌株都含有超广谱β-内酰胺酶，这些耐药菌株对几乎所有可用的抗菌药物都有耐药性[19]。由于碳青霉烯类抗生素通常用于治疗由革兰氏阴性菌引起的持续感染，所以碳青霉烯耐药的鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、肠杆菌属的流行率越来越高[20，21]。

3 ESKAPE病原菌引起脓毒症的相关研究

ESKAPE的抗菌药物耐药性是对全世界公共卫生系统的主要威胁，且这种耐药性在不久的将来可能会增加，必将导致潜在的治疗药物的缺乏，感染控制不佳，最终将导致脓毒症的增多或加重[8]。Bodro M等[22]研究表明，ESKAPE菌血症所引起的脓毒症比因其他病原体引起的脓毒症更常见（25% vs 9.7%，P=0.001）。但Gudiol C等[23]研究表明菌血症（25% vs 9.7%）、脓毒性转移（8% vs 4%）和早期病死率（23% vs 11%）在多重耐药ESKAPE菌血症患者中的发生率高于其他病原体患者，并具有显著差异。与多重耐药ESKAPE菌血症独立相关的危险因素有合并感染、既往使用抗生素、留置尿管等，但不适当的经验性抗生素治疗比其他因素更常见（55.6% vs 21.5%）。El-Mahallawy HA等[24]的研究结果再次证实了ESKAPE引起的感染与机会性致病的凝固酶阴性葡萄球菌所致感染（CoNS）的巨大差异，ESKAPE感染的持续时间[（14.5±7.6）d vs （9.9±6.9）d]和总死亡率（26% vs 4%）显著高于CoNS（P<0.001）。多重耐药ESKAPE与脓毒症的发病率和死亡率也显著相关。鲍曼不动杆菌的耐药率居于ESKAPE首位，近年来多重耐药的鲍曼不动杆菌在全球范围越来越多[25，26]。患者预后与鲍曼不动杆菌对抗菌药物的敏感性密切相关，对碳青霉烯类抗生素耐药或中介的患者病死率（46.9%）显著高于敏感菌株感染患者（11.9%）[27]。易产生多重耐药的ESKAPE使得临床治疗用药的选择更加困难、从而增加了脓毒症患者的病死率，但是研发和批准新的抗菌药物来对抗耐药菌被部分学者认为是一种消耗资源且不能保证消除细菌耐药性的方法，相比而言药物再利用被认为是为新出现的耐药细菌寻找有效治疗的方案之一[28，29]。

4 ESKAPE引起脓毒症的早期识别及干预

早期抗生素、感染源的控制和重要器官功能的液体复苏支持是脓毒症患者治疗的基础。为了使早期干预有效，必须尽早作出诊断，尽早开始治疗。首先，早期快速检测和鉴定EAKAPE病原菌是基础，接近70%的患者是以实验室检测结果作为依据进行诊治的。在微生物检测方面许多新技术正处于不同的发展阶段，并有可能彻底改变病原体的诊断方法，比如利用多种分子技术进行病原体检测[30，31]。基于分子的微生物检测方法主要优点是能更快得结果，缩短诊断时间，优化抗生素的治疗，从而减少耐药性的产生。因为微生物检测不依赖于血培养细菌的富集，微生物识别是独立于培养的，所以不需要培养时间。而且特异性PCRs的低检出限可能使其比血培养更敏感[32]。其次是对脓毒症的早期识别，目前对于脓毒症的重视程度仍然是不够的，所以早期识别率往往偏低[33，34]。脓毒症描述了一种广泛的综合征，其临床表现是高度可变的，很难识别出早期脓毒症患者。临床工作者对脓毒症的定义、初步处理和早期复苏的指南有不同程度的依赖，也会影响临床的判断。早期预警识别脓毒症患者，可利用易于测量的参数进行系统评分，诸如收缩压、脉搏率、呼吸频率、温度、氧饱和度和意识水平等生理参数，它们是简单、无创、易于重复测量的床旁工具，可有助于早期识别感染高危患者，及其后续器官功能障碍和死亡率的风险，及时的识别和适当、有效的治疗将大大提高患者的生存率[35]。同时临床医生可依据2016年制定的“脓毒症3.0”对患者进行SOFA评分，对于疑似感染的患者应定期接受组织低灌流或器官功能障碍的筛查，脓毒症患者应立即接受重症监护和器官支持。从而实现对ESKAPE脓毒症的早期识别及干预，减少其发病率、病死率。

總之，目前已有大量临床研究表明ESKAPE所致脓毒症的发病率及病死率均高于其他病原菌。对于ESKAPE所致脓毒症患者的早期识别、早期干预显得尤为重要，及时、适当的控制措施，以及更好的支持性护理，将大大降低致命性病原体引起的感染率、发病率和死亡率。

参考文献：

[1]Rhee C，Dantes R，Epstein L，et al.Incidence and Trends of Sepsis in US Hospitals Using Clinical vs Claims Data，2009-2014[J].JAMA，2017，318（13）：1241-1249.

[2]Tacconelli E，Carrara E，Savoldi A，et al.Discovery，research，and development of new antibiotics： the WHO priority list of antibiotic-resistant bacteria and tuberculosis[J].Lancet Infectious Diseases，2017，18（3）：S1473309917307533.

[3]Candel FJ，Borges SáM，Belda S，et al.Current aspects in sepsis approach.Turning things around[J].Rev Esp Quimioter，2018，31（4）：298-315.

[4]Listed N.American College of Chest Physicians/Society of Critical Care Medicine Consensus Conference：definitions for sepsis and organ failure and guidelines for the use of innovative therapies in sepsis[J].Critical Care Medicine，1992，20（6）：864-874.

[5]Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al.2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference[J].Critical Care Medicine，2003，31（4）：1250-1256.

[6]Dellinger RP，Levy MM，Carlet JM，et al.Surviving Sepsis Campaign：international guidelines for management of severe sepsis and septic shock：2008[J].Critical Care Medicine，2008，34（1）：17-60.

[7]Dellinger RP，Levy MM，Rhodes A，et al.Surviving Sepsis Campaign： international guidelines for management of severe sepsis and septic shock，2012[J].Intensive Care Med，2013（39）：165-228.

[8]Singer M，Deutschman CS，Seymour CW，et al.The Third International Consensus Definitions for Sepsis and Septic Shock（Sepsis-3）[J].JAMA，2016，315（8）：775-787.

[9]Lin J，Nishino K，Roberts M C，et al.Mechanisms of antibiotic resistance[J].Microbiol Spectr，2016，6（13）：34.

[10]Sirijan S，Nitaya I.Mechanisms of Antimicrobial Resistance in ESKAPE Pathogens[J].Bio Med Research International，2016（2016）：2475067.

[11]Chung PY，Khanum R.Antimicrobial peptides as potential anti-biofilm agents against multi-drug resistant bacteria[J].J Microbiol Immunol Infect，2017，50（4）：405-410.

[12]Brauner A，Fridman O，Gefen O，et al.Distinguishing between resistance，tolerance and persistence to antibiotic treatment[J].Nature Reviews Microbiology，2016，14（5）：320-330.

[13]Wilson DN.Ribosome-targeting antibiotics and mechanisms of bacterial resistance[J].Nature Reviews Microbiology，2014，12（1）：35-48.

[14]Yim J，Smith JR，Rybak MJ.Role of Combination Antimicrobial Therapy for Vancomycin-Resistant Enterococcus faecium Infections：Review of the Current Evidence[J].Pharmacotherapy，2017，37（5）：579-592.

[15]Shittu AO，Kaba M，Abdulgader SM，et al.Mupirocin-resistant Staphylococcus aureus in Africa： a systematic review and meta-analysis[J].Antimicrobial Resistance&Infection Control，2018，7（1）：101.

[16]高倩倩，殷杏，祝俊英，等.碳青霉烯类耐药肺炎克雷伯菌的分子特征[J].中国感染与化疗杂志，2018，18（1）：53-57.

[17]Chang-RoL，Hun LJ，Moonhee P，et al.Biology of Acinetobacter baumannii：Pathogenesis， Antibiotic Resistance Mechanisms，and Prospective Treatment Options[J].Frontiers in Cellular and Infection Microbiology，2017（7）：55.

[18]Lowe M，Ehlers MM，Ismail F，et al.Acinetobacter baumannii：Epidemiological and Beta-Lactamase Data From Two Tertiary Academic Hospitals in Tshwane，South Africa[J].Frontiers in microbiology，2018（9）：1280.

[19]戴仲秋，康梅，马莹，等.四川大学华西医院2006年-2015年肠杆菌科细菌分布及耐药特点分析[J].华西医学，2018，33（3）：289-293.

[20]Iovleva A，Doi Y.Carbapenem-Resistant Enterobacteriaceae[J].Clinics in Laboratory Medicine，2017，37（2）：303.

[21]胡付品，朱德妹.医疗机构碳青霉烯类耐药肠杆菌科细菌感染防控指南简介[J].中国感染与化疗杂志，2018，101（3）：97-101.

[22]Bodro M，Sabé N，Tubau F，et al.Risk factors and outcomes of bacteremia caused by drug-resistant ESKAPE pathogens in solid-organ transplant recipients[J].Transplantation，2013，96（9）：843.

[23]Bodro M，Gudiol C，Garcia-Vidal C，et al.Epidemiology，antibiotic therapy and outcomes of bacteremia caused by drug-resistant ESKAPE pathogens in cancer patients[J].Support Care Cancer，2014，22（3）：603-610.

[24]El-Mahallawy HA，Hassan SS，El-Wakil M，et al.Bacteremia due to ESKAPE pathogens：An emerging problem in cancer patients[J].J Egypt Natl Canc Inst，2016，28（3）：157-162.

[25]Chang-RoL，Hun LJ，Moonhee P，et al.Biology of Acinetobacter baumannii：Pathogenesis，Antibiotic Resistance Mechanisms，and Prospective Treatment Options[J].Front Cell Infect Microbiol，2017（7）：55.

[26]Ramette A，Kronenberg A.Prevalence of carbapenem-resistant Acinetobacter baumannii from 2005 to 2016 in Switzerland[J].BMC Infectious Diseases，2018，18（1）：159.

[27]鄒颖，徐晓刚，郭庆兰，等.多重耐药不动杆菌属血流感染74例临床分析[J].中国感染与化疗杂志，2014（3）：190-195.

[28]Bollenbach T.Antimicrobial interactions：mechanisms and implications for drug discovery and resistance evolution[J].Current Opinion in Microbiology，2015（27）：1-9.

[29]Brown D.Antibiotic resistance breakers：can repurposed drugs fill the antibiotic discovery void[J].Nature Reviews Drug Discovery，2015，14（12）：821-832.

[30]Poole S，Kidd SP，Saeed K.A review of novel technologies and techniques associated with identification of bloodstream infection aetiologies and rapid antimicrobial genotypic and quantitative phenotypic determination[J].Expert Review of Molecular Diagnostics，2018，18（6）：543-555.

[31]Hombach M，Jetter M，Keller PM，et al.对超广谱β内酰胺酶、碳青霉烯酶、甲氧西林耐药金黄色葡萄球菌及其他重要耐药表型的快速检测药敏试验方法[J].中国感染与化疗杂志，2018，18（6）：672-672.

[32]Opota O，Jaton K，Greub G.Microbial diagnosis of bloodstream infection：Towards molecular diagnosis directly from blood[J].Clinical Microbiology&Infection，2015，21（4）：323-331.

[33]Yealy DM，Huang DT，Delaney A，et al.Recognizing and managing sepsis：what needs to be done[J].BMC Med，2015，13（1）：1-10.

[34]Karam G，Chastre J，Wilcox MH，et al.Antibiotic strategies in the era of multidrug resistance[J].Critical Care，2016，20（1）：136.

[35]Kruisselbrink R，Kwizera A，Crowther M，et al.Modified Early Warning Score（MEWS）Identifies Critical Illness among Ward Patients in a Resource Restricted Setting in Kampala，Uganda：A Prospective Observational Study[J].PloS One，2016，11（3）：e0151408.

收稿日期：2019-8-13;修回日期：2019-8-23

编辑/成森