侯小娟 白洁 周璇 刘海静

药物性肝损伤(Drug-induced liver injury, DILI)是指药物本身或其代谢物因毒性或过敏反应引起的肝脏损害。DILI是最常见和最严重的药物不良反应(ADR)之一[1-2]。本研究通过分析DILI用药史、临床表现、血液学指标、病理学特点、疾病转归，为DILI早期诊断和治疗提供参考，旨在实现DILI的早发现、早治疗，从而改善患者预后。

资料与方法

一、研究对象

回顾性分析2015年7月至2018年7月间，我院收治的经肝组织活检确诊DILI的188例患者临床资料。纳入标准：①符合中华医学会2015年发布的DILI诊治指南中的诊断标准[3]；②临床资料齐全。排除标准：①患有各种肝病，如肝癌、病毒性肝炎(甲、乙、丙、丁、戊型肝炎)、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎、代谢性肝炎或脂肪肝；②合并冠心病、高血压、糖尿病等慢性疾病；③感染可能损伤肝功能的病毒，如EB病毒(EBV)、巨细胞病毒(CMV)、艾滋病病毒(HIV)。

二、观察指标

入院后收集患者病史、进行常规体格检查，当日清晨采集空腹静脉血送检验科，检查血常规、尿常规、肝功能、肾功能、凝血功能、肝炎病毒全套、甲胎蛋白(AFP)、EBV、CMV和HIV等指标。使用荷兰飞利浦EPIQ5型彩色超声多普勒进行腹部超声检查。 肝组织穿刺活检术使用的是美国巴斯德公司的自动内槽切割式活检枪，穿刺针型号为16G200mm。具体步骤：患者取仰卧位，于右侧腋中线第8～10肋间隙在超声引导下，定位穿刺点并做好标记，常规消毒铺巾局麻后，穿刺针根据超声探头引导，获取肝组织。所取标本长度要求均在10 mm以上，镜下包括6个以上汇管区。肝组织置于40 g/L甲醛缓冲液固定，后经石蜡包埋、切片、苏木精伊红(HE)和网状纤维染色。肝脏炎症分级为G0～G4级，肝纤维化分为S0～S4期。

三、临床分型标准

根据国际医学组织理事会(CIOMS)制定的标准[4]进行临床分型。肝细胞损型：ALT≥3 ULN(正常值上限)，且R≥5；胆汁淤积型：ALP≥2 ULN，且R≤2；混合型：ALT≥3 ULN，ALP≥2 ULN，且2

四、DILI程度

轻度：ALT≤3 ULN，或TBil≤2 ULN；中度：3 ULN10 ULN，或TBil>5 ULN。

五、随访

所有患者入院后立即停用导致肝损伤可疑用药，给予降酶退黄等保肝对症治疗，出院后重新选择药物进行治疗，通过门诊或电话对患者进行随访，每月1次，持续1年。根据患者随访情况，分析基线期数据，探索可能导致复发的预测因素。复发的定义为出院后，无明显诱因下出现ALT或TBil升高超过2倍正常值上限。

六、统计学处理

结 果

一、患者一般资料和临床特征

共纳入DILI患者188例，男性72例(38.3%)，女性116例(61.7%)，发病年龄15～81岁，平均(38.5±15.9)岁。188例患者均有明确服药史，无长期饮酒史，甲、乙、丙、丁、戊型肝炎血清标志物检测阴性，B超检查均无脂肪肝。

二、造成DILI的药物构成

造成肝损害的药物依次是中药76例(40.4%)、解热镇痛药29例(15.4%)、抗感染药21例(11.2%)、精神类药物16例(8.5%)、抗肿瘤药15例(8.0%)、心血管类药物13例(6.9%)、保健品9例(4.8%)、其他9例(4.8%)。中药所致DILI 76例，排名前三类用药分别是保健美容用药(7.4%)、抗风湿用药(7.4%)、妇科用药(6.4%)，见表2。

三、临床分型

入院后根据血生化检查确定R值。临床分型：肝细胞损伤型87例(46.3%)、胆汁淤积型67例(35.6%)、混合型34例(18.1%)，肝细胞损伤型患者ALT水平明显高于胆汁淤积型和混合型患者(P<0.05)，胆汁淤积型患者ALP水平明显高于肝细胞损伤型和混合型患者(P<0.05)，见表2。

四、中药与西药所致肝炎情况比较

中药组76例(男性28例，女性48例)，平均年龄(37.6±14.2)岁，西药组112例(男性41例，女性71)，平均年龄(38.8±16.5)岁，两组患者性别、年龄比较，无明显差异(P>0.05)；中药组和西药组临床分型和实验室检查方面比较，无明显差异(P>0.05); 西药组黄疸和脾肿大发生率明显低于中药组(22.3% vs 27.6%, 35.7% vs 61.8%,P<0.05); 中药组TBil水平明显高于西药组(P<0.05)；中药组持续用药时间明显长于西药组(P<0.05)；中药组肝损伤程度明显重于西药组(P<0.05)，见表3。

表1 DILI患者用药情况

表2 DILI患者临床分型与血清学指标的关系

表3 中药和西药所致DILI比较

注：与中药组相比，①P<0.05

五、DILI患者预后

所有患者立即停用导致肝损伤可疑用药，给予降酶退黄等保肝对症治疗。有5例患者因为肝衰竭或肿瘤晚期死亡，其余183例患者均达到临床治愈(ALT、TBil降低至正常范围，且症状消失)或好转(ALT、TBil下降两倍且临床症状减轻)而出院。出院后随访期间发现36例(19.7%)患者复发，147例(80.3%)患者未复发。根据患者出院后是否复发分为两组，单因素分析结果显示，复发组患者胆碱酯酶明显低于未复发组，而肝纤维化S3以上分期、肝脏炎症G3以上分期患者比例明显高于未复发组(P<0.05)，logisitic多因素回归分析显示肝脏炎症G3以上是患者复发的独立危险因素，见表4。

表4 DILI患者复发因素比较

讨 论

本研究分析了188例DILI住院患者的病例信息，结果显示女性发病率为61.7%，明显高于男性38.3%，提示性别是DILI发病的危险因素，与国内外研究结果一致[5]。据报道，西方国家导致DILI的药物以抗菌素和精神类药物为主，而亚洲国家主要以中药(含草药)为主[6]，本研究得到类似的结果，中药所致肝损伤比例最大(40.4%)，分析原因为民众认为中药疗效好、不良反应少，而忽视了其潜在风险，但中草药成分复杂，生产、炮制标准不统一，容易对肝脏产生毒副作用。解热镇痛药占第2位(15.4%)反映了对乙酰氨基酚、阿司匹林这类非处方药被过度不规范使用的现状，同样抗生素滥用的情况依然存在，其导致DILI患者占第3位(11.2%)，由于HLA基因多态性，最常用抗生素阿莫西林、克拉维酸可引起部分人群胆汁淤积型和混合型肝损伤[7]。中老年人群DILI主要是由于使用心血管药物和保健品，服用药物种类多、时间长、肝肾功能下降，DILI发生率高，因此这部分人群在用药过程中应注意药物相互作用，定期检查，避免肝毒性的累积。

本研究结果显示，在临床分型上肝细胞损伤型最多，占46.3%，其次为胆汁淤积型，占35.6%，混合型最少，占18.1%。肝细胞损伤型DILI损伤起源于肝细胞，故ALT、AST较其他类型升高更为明显，治疗重点为保护受损肝细胞，可以适当应用还原型谷胱甘肽、S-腺苷甲硫氨酸等。胆汁淤积型是由于胆管细胞受损引起的胆汁排泄障碍，ALP升高较其他类型更为明显，应用熊去氧胆酸改善胆管细胞功能可取得良好疗效。中药所致DILI一般TBil升高较为明显，因此治疗上应更加注重降黄，分析不同临床分型和使用药物所致DILI，有助于临床上制定更加有效的治疗策略。

我们将中药与西药所致DILI进行对比发现，两组患者临床分型无明显差异，说明中药和西药导致肝损伤的机制可能相同。中药组用药时间超过4周的占51.3%，总体用药时间明显长于西药组，原因为中药常用于治疗慢性病，起效较慢，患者往往需要长期服药，这更容易造成毒性蓄积，本研究中药组脾肿大的发生率显著高于西药组，而脾肿大正是肝病慢性化的表现之一。本研究结果显示，中药所致DILI严重程度要高于西药，可能也与用药时间较长有关。

总之，中药是DILI最常见病因，肝细胞损伤型是DILI最主要临床分型，肝脏炎症G3以上是复发的风险因素。医药工作者应严格掌握用药指征，加强不良反应监测，尤其应注意中药的肝毒性。