汪道伟 黄辉红

慢性乙型肝炎(Chronic hepatitis B，CHB)为高流行疾病，国内CHB患者中约25%进展为肝硬化与肝衰竭[1]。拉米夫定为CHB常用治疗药物，全世界范围内HBsAg阳性CHB患者采用拉米夫定治疗后可获得病毒学、生物化学(肝功能)和肝组织学的明显改善[2]。近年发现，拉米夫定停药后会发生肝衰竭，ALT、总胆红素、HBV DNA异常升高。目前认为，拉米夫定停药后的肝衰竭与野毒株重新复制有关，但发生肝衰竭的影响因素则尚无定论[3]。本研究回顾性分析76例采用拉米夫定治疗后停药的CHB患者的临床资料，探讨停药后发生肝衰竭的危险因素并建立预测模型，现报道如下。

资料与方法

一、一般资料

对陕西省安康市中心医院2014年3月—2016年3月的76例CHB患者的临床资料进行回顾性分析，由专科医师汇总患者信息。纳入标准：①既往采用拉米夫定进行治疗；②服药时间≥24周；③停药时取得完全应答或部分应答；④治疗及随诊记录完善。排除标准：①合并其他肝炎病毒者；②伴艾滋病者；③服药期间或停药后使用过干扰素、胸腺肽或其他核苷类抗乙型肝炎病毒的药物者；④肝脏肿瘤或接受肝移植患者；⑤伴肾功能不全者。

二、方法

肝衰竭判定参照《肝衰竭诊治指南(2012年版)》[4]。根据停药后是否发生肝衰竭将患者分为肝衰竭组与未衰竭组。比较2组患者一般情况、服药前病程、拉米夫定疗程、停药时应答情况、代偿期肝硬化、失代偿期肝硬化、ALT、总胆红素、白蛋白、凝血酶原活动度、HBsAg、HBeAg、抗-HBe、HBV DNA。

三、统计学方法

应用SPSS 19.0软件处理数据，计数资料采取χ2检验，理论频数<5时采取连续校正χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。绘制受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve，ROC)建立肝衰竭预测模型。

结 果

一、肝衰竭组与未衰竭组的比较

76例患者中，共33例(43.42%)出现肝衰竭，余43例患者纳入未衰竭组。肝衰竭组中年龄>40岁、服药前诊断为失代偿期肝硬化、服药前总胆红素高于正常水平、服药前凝血酶原活动度<40%、停药时抗-HBe未转阳、停药时HBV DNA>1108拷贝/mL的患者的占比显著高于未衰竭组(P<0.05)。见表1。

二、停药后CHB发生肝衰竭的多因素logistic回归分析

多因素logistic回归分析显示，年龄>40岁、服药前诊断为失代偿期肝硬化、服药前总胆红素偏高、停药时抗-HBe未转阳、停药时HBV DNA>1108拷贝/mL为拉米夫定停药后CHB患者发生肝衰竭的危险因素。见表2。

表1 肝衰竭组与未衰竭组的比较

续表1

表2 慢性乙型肝炎停药后发生肝衰竭的多因素logistic回归分析

三、CHB停药后发生肝衰竭的预测模型

年龄预测肝衰竭的敏感度与特异度分别为0.68与0.89(曲线下面积0.790)；服药前失代偿期肝硬化预测肝衰竭的敏感度与特异度分别为0.82与0.76(曲线下面积0.750)；总胆红素预测肝衰竭的敏感度与特异度为0.86与0.83(曲线下面积0.840)；停药时抗-HBe预测肝衰竭的敏感度与特异度分别为0.81与0.75(曲线下面积0.8 0)；停药时HBV DNA预测肝衰竭的敏感度与特异度分别为0.98与0.94(曲线下面积0.970)。

图1 慢性乙型肝炎拉米夫定停药后发生肝衰竭的ROC预测模型

讨 论

拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的疗效已获得认可，但停药后的肝衰竭问题也引起重视[5]。本研究回顾性分析了76例采用拉米夫定治疗24周以上后停药的慢性乙型肝炎患者，经多因素logistic回归分析发现，以下因素是停药后肝衰竭的危险因素：①年龄>40岁与服药前诊断为失代偿期肝硬化：年龄较高患者与失代偿性肝硬化患者的肝脏储备功能下降，停用拉米夫定后病情一旦复发，炎症坏死会使肝功能破坏更趋严重，造成实质损伤与门脉高压不断加重[6]，增加了肝衰竭的概率。②服药前总胆红素偏高：血清总胆红素的临床意义非常复杂，涉及肝脏炎症、排泄、解毒功能等，在反映肝功能方面被认为是相对全面的指标[7]。总胆红素基线水平偏高，往往提示肝脏储备功能较差，停用拉米夫定后出现肝衰竭的危险性也会相对增大。③停药时抗-HBe未转阳：有报道发现，拉米夫定治疗后患者一旦出现抗-HBe血清转换，基本可获得持续的病情稳定[8]。而停服拉米夫定时仍未发生抗-HBe血清转换的患者，更易出现肝损伤，故停用拉米夫定时若仍未发生抗-HBe转阳，患者极易因再次肝损伤而发生肝衰竭。值得注意的是，有时候停药时会出现仅HBeAg转阴而未见抗-HBe的情况，该种状态非常不稳定，在肝衰竭发生后HBeAg极易再次转阳，故拉米夫定停药时仅HBeAg转阴是不够的。本研究证实，停药时抗-HBe未转阳是复发的危险因素之一，在停药时确认抗-HBe转阳可大幅降低肝衰竭发生风险。④停药时HBV DNA>1108拷贝/mL：拉米夫定主要通过抑制HBV聚合酶的途径阻断HBV增殖，而无法消除肝细胞内的HBV共价闭合环状cccDNA[9]。停用拉米夫定后，对HBV DNA的阻断作用被解除。停药时，若仍存在足够载量的HBV DNA，HBV可再次以共价闭合环状cccDNA为模板进行复制，使病毒再度活跃，造成肝细胞损伤与感染，加重肝脏炎症活动，使肝脏组织大面积坏死，最终诱发肝衰竭。

综上，年龄>40岁、服药前诊断为失代偿期肝硬化、服药前总胆红素偏高为慢性乙型肝炎拉米夫定停药后发生肝衰竭的危险因素，该类患者应慎用拉米夫定。对于已经采用拉米夫定进行治疗的患者，若抗-HBe未转阳、HBV DNA>1108拷贝/mL，不可轻易停药。