卢捷 陈立畅 周惠娟 谢青 林兰意

2011年，全球首个针对HCV的直接抗病毒药物(direct-acting antiviral agents, DAA) Telaprevir和Boceprevir经美国FDA批准上市。此后，DAA药物迅速发展，大多数慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)患者实现了安全治愈，全球范围内迎来了无干扰素全口服时代。2017年，中国大陆DAA药物陆续获批上市，包括达卡他韦(Daclatasvir，DCV，百立泽)和阿舒瑞韦(Asunaprevir，ASN，速维普)；索磷布韦(Sofosbuvir，SOF，索华迪)，索磷布韦/维帕他韦(Sofosbuvir/Velpasvir，SOF/VEL，丙通沙)和索磷布韦/来迪派韦(Sofosbuvir/Ledipasvir，SOF/LDV，夏帆宁)；3D方案即奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦(Ombitasvir/Paritaprevir/Ritonavir，OBV/PTV/r，维建乐)联合达塞布韦(Dasabuvir，DSV，易奇瑞)；格卡瑞韦/哌仑他韦(Glecaprevir/Pibrentasvir，GLE/PIB，艾诺全)；艾尔巴韦/格拉瑞韦(Grazoprevir/Elbasvir，GZR/EBR，择必达)；达诺瑞韦(Danoprevir，DPV，戈诺卫)。迄今除吉利德公司的三联方案即索磷布韦/维帕他韦/伏西瑞韦(sofosbuvir/velpatasvir/voxilprevir，SOF/VEL/VOX)以外，中国大陆在DAA治疗药物的选择方面已和国际接轨。

临床实践中，CHC患者抗病毒治疗方案的选择需考虑宿主因素与病毒因素。前者指患者肝脏疾病状态、是否合并其他病毒感染以及合并用药等，后者指HCV基因型(genotype, GT)、HCV基线耐药特征等。此外，既往PR或DAA治疗失败史也是重要的参考指标。本研究通过分析不同药物在疗效、安全性及价格上的差异，为CHC患者抗病毒药物选择提供依据。

资料与方法

一、一般资料

选取2017年7月至2019年3月于上海交通大学附属瑞金医院感染科就诊、且在2019年4～5月接受电话随访的CHC患者165例，其中男性82例，女性83例，年龄为18～78岁，平均(50.9±1.1)岁。CHC诊断依据《丙型肝炎防治指南(2015更新版)》[1]。入选标准：①年龄≥18岁；②无肝硬化及其他合并症者；③无合并器官功能不全者(心、肾、脑)；④自愿参加本次调查者。排除标准：合并其他肝脏疾病(其他病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病、肝豆状核变性等)，合并肿瘤，合并HIV感染等。

二、数据采集

收集患者治疗前后的临床资料和实验室检查数据，包括年龄、性别、病史和病毒基因型等。

三、调查项目

电话询问患者是否接受抗病毒治疗，抗病毒治疗选择的原因、治疗方案及疗效追踪。分析药物的疗效、安全性和价格对患者选择的影响。

结 果

一、 不同基因型患者基线临床特征

入组患者均在治疗前完成了HCV基因型的检测，不同基因型患者基线特征分布见表1。

表1 165例不同基因型患者的基线临床特征

二、患者抗病毒治疗情况

165例CHC患者中，未抗病毒治疗者25例，基于PR(包括PR及PR联合DPV)方案治疗者8例，基因型特异性方案(DCV联合ASN、SOF/LDV、3D、GZR/EBR)治疗者44例，泛基因型方案(SOF联合RBV、SOF联合DCV、SOF/VEL)治疗者85例。临床试验DAA药物治疗者3例。不同基因型患者抗病毒治疗情况见表2。

本研究中大多数抗病毒治疗的CHC患者选择了DAA方案，包括了几乎所有当时上市的DAA药物(艾诺全因上市最晚未能应用)，其中泛基因型方案中的SOF/VEL是各基因型患者最常选择的方案，占所有患者的40%，占GT 1型的32%(36/113)，在GT 2、3、6型中分别占57%(8/14)、48%(11/23)和60%(9/15)。其余抗病毒治疗方案的选择与HCV基因型密切相关。在111例GT 1b型患者中，接受GT 1b特异性DAA方案的患者共44例，接受除SOF/VEL以外的泛基因型DAA方案者共8例。

表2 各基因型患者抗病毒治疗方案的分布(例)

注：GT为基因型；PR为聚乙二醇干扰素联合利巴韦林；DAA为直接抗病毒药物； PRD为PR联合戈诺卫； D/A为达卡他韦联合阿舒瑞韦；3D为奥比他韦/帕立瑞韦/利托那韦；G/E为艾尔巴韦/格拉瑞韦；S/L为索磷布韦/雷迪帕韦；S/R为索磷布韦联合利巴韦林；S/D为达卡他韦联合索磷布韦；S/V为索磷布韦/维帕他韦

表3 不同抗病毒治疗方案的比较

注：GT为基因型；A：所有价格均为原研药价格；B：基于不同地区的医保体系政策不同，将48周PR治疗的平均费用计为10 000元

三、不同抗病毒治疗方案的比较

目前国内可采购以及本研究过程中可供患者选择的所有抗病毒治疗方案及其费用、疗效和适用人群的对比见表3。

讨 论

近年来的抗病毒治疗CHC指南更新较快，得益于不断推陈出新的药物、临床试验及真实世界研究数据的支持。目前全口服DAA药物种类繁多且选择复杂。为探究影响患者选择药物的因素，以2018版EASL指南[15]为临床用药指导依据，结合中国大陆地区的市场零售价，以PR方案为对照，从疗效、安全性和价格三个方面对PR联合DPV、DCV联合ASN、3D、GZR/EBR、SOF/LDV、SOF联合DCV、SOF/VEL等7个抗病毒治疗方案进行比较(部分方案因已不作为一线治疗，故不列入讨论范围)。按药物特性及适应证，将上述方案分成3类：第1类是以PR为基础的方案，包括PR和PR联合DPV，价格分别为10 000和22 500元；第2类为基因型特异性的DCV联合ASN 、GZR/EBR和3D方案，价格33 078～43 000元不等；第3类为泛基因型的SOF联合DCV(除GT 1a型经治患者)和SOF/VEL及GLE/PIB方案，适用于几乎所有基因型患者，价格在68 800元以上。

本研究根据电话随访结果，发现未开始治疗的原因主要是经济方面，此部分患者大多表示希望等待DAA方案进入医保后再考虑开始治疗，其次为存在合并症而未行抗病毒治疗。尽管目前PR治疗已纳入医保，价格较低，但近80%的患者明确表示因顾虑潜在的不良反应及操作不方便等原因而不考虑PR方案。PR联合DPV也可大大缩短疗程，提高SVR率，且价格上也比全口服DAA略有优势，但只有极少部分患者选择以PR为基础的方案。至于PR联合SOF，因既非一线治疗又无价格优势，本研究中无一例选择。

在2018年的WHO指南[16]中，已经推荐使用泛基因型DAA方案治疗CHC。其中SOF/VEL是国际各大指南如美国肝病学会指南[17]、EASL指南[15]和WHO指南[16]一线推荐用药。本研究结果亦显示大多数抗病毒治疗的患者选择了泛基因型DAA方案。本研究将所有接受全口服DAA治疗的患者按HCV基因型分为GT 1b与非GT 1b型，非GT1b型中有56%、GT 1b型中有32%选择了SOF/VEL。可见无论是GT 1b型还是非GT 1b型患者，选择泛基因型方案中的SOF/VEL的比例明显高于其他泛基因型方案。虽然目前SOF/VEL价格居高不下，但对该方案的高效和安全性的信任是患者选择的主要原因。

此外，价格是影响患者选择DAA种类的另一个重要因素。在111例GT 1b型患者中，基因型特异性DAA治疗占40%，选择SOF/VEL以外的泛基因型DAA的仅占7%，主要原因是在相似疗效和安全性前提下，基因型特异性方案相比泛基因型方案略显价格优势，其中尤以GZR/EBR和3D方案作为较优选择。选择DCV联合ASN方案需注意治疗前检测HCV NS5A耐药相关突变(resistance-associated substitu-tions, RAS)，但目前尚无商品化RAS检测试剂盒，限制了其临床应用。

将来随着其他泛基因型DAA新药的上市，治疗的选择可能更加多元化。尤其涉及特殊人群，比如合并严重肾功能损伤的患者、失代偿期肝硬化患者、合并HIV感染者、未成年人及药物-药物相互作用等特殊人群，则更需要个体化制定治疗方案。

由于本研究仅选取不足200例非特殊人群CHC患者，可能无法反映全国的实际情况，亟待建立大型的数据库、队列研究，以便准确了解慢性丙型肝炎的感染及诊治情况。期望降低泛基因型DAA方案的药物价格并纳入医保，惠及更多CHC患者，实现2030年消除病毒性肝炎的目标。