邹依宁，张欣，刘亚岚，陈伶俐，宿杰·阿克苏，侯英勇，纪元（复旦大学附属中山医院病理科，上海 200030）

原位肝移植 （orthotopic liver transplantation，OLT）最常见的适应证是常规内外科治疗均无法处理的终末期肝脏疾病，此类患者中绝大多数具有肝硬化背景，然而约有20%门脉高压并非由肝硬化引起。非肝硬化性门脉高压症的病因广泛，包括门静脉、脾静脉血栓等肝前性因素、严重右心衰等肝后性因素及胆道疾病、肝窦阻塞综合征、布加综合征等肝内因素。其中较罕见的是特发性非肝硬化性门脉高压症（idiopathic noncirrhotic portal hypertension，INCPH），一种排除肝硬化、由未知原因引起的肝内窦前性门脉高压，其肝功能大多良好，肝酶仅轻度异常，肝性脑病等鲜少出现，因此INCPH患者很少需要进行肝移植，内镜下治疗及经颈静脉肝内门体分流术（transjugular intrahepatic portosystem stent-shunt，TIPS）是缓解门脉高压症状的首选方法。然而在少数并发症严重或术前被误诊为肝硬化的INCPH病例中也会倾向选择肝移植治疗。本研究通过回顾性分析2016年12月—2019年6月就诊于复旦大学附属中山医院的2例接受肝移植手术的INCPH患者的临床资料，重点探讨其临床、病理特征及移植术后的并发症等。

1 资料和方法

1.1 病例资料：病例1为男性，26岁，2017年6月因“反复呕血、黑便半年余”入院。入院前于外院行内镜显示食管、胃底重度静脉曲张，呕血后行曲张静脉套扎治疗，之后患者再次反复大量呕血伴黑便，入重症监护病房（intensive care unit，ICU）给予降低门脉压力治疗后行门体分流TIPS术，肝穿刺病理示非特异性炎症伴肝淤血。入院后查增强CT提示肝硬化、脾大，门脉高压伴侧支循环开放，门静脉左右支栓子形成。实验室检查示肝功能轻度异常。血清肿瘤标志物、免疫球蛋白、微生物、铁铜代谢、自身抗体等指标均无异常。CTA排除布加综合征。遂诊断为“肝硬化失代偿期、门静脉高压”，因反复上消化道出血考虑行肝移植。

病例2为女性，19岁，2016年12月因“反复呕血伴黑便20 d”入院。 入院前无诱因多次呕血，于外院行CT示肝硬化、门脉高压、门脉主干血栓形成。内镜提示重度食管胃底静脉曲张，并行食管静脉曲张套扎治疗。B超示下腔静脉未见异常。入院后行肝肾功能、肿瘤及肝炎标志物、自身抗体、寄生虫、铁铜代谢、肝豆状核变性ATP7B基因及骨髓检查均无异常；经颈静脉测压得肝静脉压力梯度为20 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa），呕血后再次行食管静脉曲张套扎术。为鉴别肝硬化与INCPH行肝穿刺，显示肝细胞点灶状坏死伴部分水样变性，汇管区纤维组织增生，未见假小叶形成。结合病史及检查仍拟诊“隐源性肝硬化”，因反复上消化道出血考虑行肝移植。

1.2 方法：对2例患者行原位肝移植手术并将病肝送病理检查，术后常规行抗感染、抗排斥反应、保肝、支持治疗，出院后嘱密切行实验室及影像学随访，必要时行穿刺活检，以针对性调整用药及相关干预措施。

1.3 伦理学：本研究符合医学伦理学标准，得到医院伦理委员会审批（审批号：B2019-235）。

2 结 果

病例1于2017年8月行肝移植，随访共18个月。术后病理大体示移植病肝质量1514 g，表面未见明显硬化结节，肝内弥漫分布淡黄色斑块，直径0.5 ～ 1.5 cm不等，与周围界限不清。镜下示肝实质内多个小叶间门脉分支内膜高度增生，部分腔缩窄，并致周围肝多个结节状再生性增生，肝门区门静脉内膜显著增生，周围肝部分肝窦扩张充血，肝细胞灶性萎缩。Masson染色示胶原纤维增生，网染示网状支架存在，结合病史及相关检查诊断为INCPH。

术后1个月患者全身皮肤黏膜黄染，复查肝酶、胆红素显著升高，调整用药后仍恢复欠佳，考虑移植后排斥反应，遂行肝穿刺活检，结合免疫组化显示CK19阳性胆管小于3个汇管区，部分胆管上皮变性，考虑胆管消失型排斥反应。2017年12月患者行再次肝移植术，术中见肝脏重度粘连、淤血肿大，呈墨绿色，肝动脉疑闭塞。病肝病理示肝小叶结构存在，肝细胞显著淤胆，汇管区小胆管数量明显减少，肝门部部分血管壁内膜显著增生伴泡沫样组织细胞沉积，部分管腔狭窄闭塞伴机化再通，诊断为慢性排斥反应（图 1）。2018年3月患者因上消化道出血入院，实验室检查示肝功能轻度异常、中度贫血。超声提示移植肝血流正常，考虑消化道溃疡出血并停用抗凝药。2018年12月患者胃镜检查发现食管静脉曲张，肝穿刺活检病理示门静脉分支扩张开放，部分小叶肝窦扩张淤血伴肝细胞变性，建议排查门脉血管病变。遂行CT示门脉高压伴腹腔多发侧支形成、脾大。经颈静脉测压得HVPG为15 mmHg。胃镜显示胃底食管静脉曲张，食管下段串珠样，行套扎术治疗。随访结束患者肝功能未见明显异常。

图1 病例1资料

病例2于2018年2月行肝移植，随访共16个月。术后病理大体示移植病肝质量1295 g，表面灰黄结节状，门静脉主干血栓形成。镜下结合特殊染色见汇管区胶原纤维及弹力纤维增生，网状纤维增生不明显，汇管区血管增生，门脉分支扩张、淤血、血栓形成，伴管壁增厚，肝实质可见不完全纤维间隔，未见假小叶。结合病史及检查符合INCPH。

术后2个月患者出现发热，查巨细胞病毒IgM阳性，考虑巨细胞病毒感染，给予抗病毒治疗后好转。术后4个月再次发热入院，伴皮肤黄染，行肝穿刺示小叶中央静脉周围肝窦明显扩张淤血，肝细胞明显变性萎缩脱失，汇管区可见轻微炎症，伴纤维组织增生，组织学无细胞性排斥反应证据，特殊染色示小叶中央静脉周围纤维化明显，部分肝窦内纤维增生，考虑布-加综合征样改变（图 2）。胆管可见炎症及增生，建议排查胆道相关损伤。2018年6月CTA示肝动脉局部中重度狭窄，下腔静脉肝上段与肝段交界处栓子形成，MRI提示肝内胆管扩张，肝总管变窄。遂行下腔静脉造影并引入球囊扩张狭窄段，次月行ERCP + ENBD，术后患者仍反复发热，黄疸逐渐升高。移植后6个月行肝穿刺示血管病变合并细胞毒性损伤，诊断为肝移植术后胆道狭窄、下腔静脉狭窄。移植后8个月因患者反复高热黄疸、肝功能异常行ENBD + ERBD，术中见吻合口狭窄伴胆瘘并置管，术后肝功能改善。移植术后11个月患者高热、黄疸加重、肝功能异常，行超声引导下经皮胆管置管引流术，术中见肝门部位胆管梗阻。末次随访时患者肝功能仍有异常。

图2 病例2资料

3 讨 论

INCPH是一种罕见的、由未知原因引起的肝内窦前性门脉高压，其特征是门脉高压（肝静脉压力梯度＞5 mmHg）、脾大，同时缺乏组织学肝硬化背景。该疾病自20世纪被提出以来尚未统一命名方式，包含肝内门脉硬化症（hepatic portal sclerosis）、非肝硬化性纤维化（non-cirrhotic fibrosis）、特发性门脉高压（idiopathic portal hypertension，IPH）等。本病的病例报道量较少，目前认为男性发病率略高，诊断年龄较年轻（中位年龄约40岁）［1-2］。INCPH的具体病因尚不明确，发病潜在机制主要包括五类：免疫异常、腹腔感染、毒物及细胞毒性药物暴露、血栓形成倾向及遗传因素。INCPH患者的临床表现主要与门脉高压的并发症有关，在印度的报道中消化道静脉曲张出血是最常见的症状，而在日本和欧美则以脾大最为常见，腹水及门静脉血栓形成可出现于约半数病例。由于缺乏特异性高的的检查，INCPH的诊断是排除性的，根据欧洲肝脏研究学会在2015年提出的指南，其诊断必须符合如下所有标准： ① 存在门脉高压的任一临床表现，如脾大、腹水；② 组织学排除肝硬化；③ 排除能导致门脉高压的慢性肝病，如Wilson病、自身免疫性肝炎等；④ 排除引起非肝硬化性门静脉高压的疾病，如血吸虫病、血管瘤等；⑤ 经影像学确认肝静脉及门静脉通畅［3］。INCPH的实验室检查常表现为肝功能指标正常或轻度异常。影像学检查主要在于确认肝静脉及门脉系统的通畅性，在肝硬化的判断上其价值相对局限。已有报道显示，约79% ～ 81%的INCPH患者在获得病理资料前被误诊为肝硬化［4-5］，此二者的治疗及预后均有较大的差别，为避免误诊，对于缺乏肝脏疾病史的门脉高压患者，无论影像学是否考虑肝硬化，均应考虑INCPH。肝活检是排除肝硬化、诊断INCPH必不可少的一步。组织学上，INCPH主要表现为汇管区和肝实质的异常。汇管区病变主要表现为：① 门静脉扩张，至管腔直径大于周围胆管的3倍（约74.6%）；② 闭塞性门静脉病，门脉分支阻塞狭窄伴管壁纤维化（约47.8%）；③ 门脉分支纤维化（约50.7%）；④ 门脉旁短路，扩张脉管疝入汇管区周围肝实质（约74.6%）；⑤ 门脉血管瘤样改变（约61.2%）；肝实质改变主要有：① 肝窦扩张（约64.1%）；② 肝窦阻塞（约50.8%）；③ 中央静脉异常扩张（约64.1%）。再生性结节性增生和不完全间隔性硬化多出现于移植全肝标本，网染、Masson及弹力染色用于显示不同程度的汇管区胶原纤维及弹性纤维增生［6-8］。值得注意的是，这些病理学特征可以同时出现于INCPH病例中，应被认为INCPH的不同的组织学表现，而非独立的临床疾病。本文2例患者均首先被临床误诊为肝硬化，并通过辅助检查排除肝脏疾病及引起门脉高压的其他疾病。其中1例在移植前通过肝活检排除肝硬化，并发现汇管区血管纤维化改变，移植病肝标本形态学表现出汇管区血管增生、管壁增厚及门脉扩张，大体呈现的结节状外观镜下确认为不完全纤维间隔，而非假小叶。另1例移植病肝大体未见硬化结节，镜下见闭塞性门静脉病表现及肝实质内肝窦扩张，因血流动力学改变致局部缺血，并呈现结节状再生性增生表现及实质内灶性区肝细胞萎缩。2例均有门脉血栓形成。根据先前报道［9-10］，ISC被认为是NRH进展后的表现，但镜下组织学的差异与临床疾病的严重程度并无关联，我们的病例符合这一观点。根据上述诊断标准，结合临床资料及组织学改变，2例诊断为INCPH是可靠的。

INCPH的治疗主要是针对门脉高压的并发症，尤其是静脉曲张出血，约有90%的INCPH的患者出现食管静脉曲张［11］。对于INCPH的管控尚无具体的指南，专家建议参照肝硬化门脉高压的指南，早期内镜下止血、使用β 受体阻滞剂及血管活性药物，并可预防性使用抗菌药物。约有8% ～ 12%的患者内镜治疗无效或反复出血，可尝试TIPS分流术。抗凝药物的使用目前仍有争议，仅推荐在有明确血栓形成趋势或存在门静脉血栓的患者使用。对于无法控制的门静脉高压并发症及进展性肝衰竭，考虑进行肝移植［3，12］。本文2例患者在移植前均经证实有胃食管静脉曲张、上消化道出血及门静脉血栓，经多次内镜下套扎止血无效，其中1例行TIPS降低门脉压力后再次出现大量呕血及失血性休克，并出现肝功能异常，且2例患者均年轻，符合肝移植适应证。目前，关于INCPH行肝移植治疗的病例报道较少。总结先前报道［4，5，9，13-18］，共包含了40例患者，其中26例（65%）在移植前被临床或影像上误诊为肝硬化，大多数患者移植后情况良好，随访肝功能正常，仅4例（10%）死于肺炎、感染、脾动脉破裂及自杀等肝脏疾病以外的原因，移植后并发症较少发生，仅1例因原发性移植物无功能行二次移植。根据文献，INCPH经肝移植后预后良好，倾向于疾病鲜少复发。40例中仅3例（7.5%）复发，均在移植后肝穿刺标本上识别出NRH的形态学表现，2例无症状，1例在移植1年后表现为贫血及门脉高压。

与以往文献报道不同的是，本文2例病例移植后均出现并发症，其中1例行再次肝移植并有门脉高压复发。例1患者术后常规抗排斥反应治疗1个月后检查肝酶、胆红素仍明显升高，穿刺活检考虑胆管消失型排斥反应，再次移植手术标本镜下见肝门部分血管壁内膜显著增生伴泡沫样组织细胞沉积，结合术中所见，符合移植排斥反应导致的肝动脉狭窄闭塞。再次移植术后3个月患者出现上消化道出血，首先考虑为长期抗凝后导致的溃疡性出血并停用抗凝药，然而1年后患者内镜复查见胃食管静脉曲张，肝静脉压力梯度升高，推测移植后3个月出血时既有门脉高压复发。例2患者患者术后病程显示反复因发热入院，肝功能异常并有黄疸。首次发热为移植后2个月，发生常见的巨细胞病毒感染并发症。移植后4个月因发热及肝功能异常行穿刺活检，显示布加综合征样改变及胆道相关损伤，影像学显示下腔静脉血栓形成，肝动脉局部狭窄，肝门胆管狭窄。发生下腔静脉并发症可能与患者移植前即有门静脉血栓有关，造影并引入球囊扩张的保守治疗可用于移植物功能尚良好的患者。移植后胆道并发症较为常见（10% ～ 20%），患者肝动脉局部狭窄导致胆管供血不足而发生缺血型狭窄，此时多可通过保守治疗，反复扩张置支架，仅在治疗无效时考虑手术。2例患者至随访结束肝功能仍有轻度异常，肝移植疗效并不如以往文献中的乐观。

总之，INCPH是一种罕见的、易被误诊的疾病，虽然多数情况下被认为是相对良性的，但也有远期预后不良、需要肝移植的情况发生，早期诊断并选用合适的治疗方法尤为重要。INCPH的病变在于血管，进行肝移植或许并不能够杜绝门脉高压的复发，移植后的多种并发症也将影响患者的预后，因此肝移植治疗INCPH的效果仍有待大样本并长期随访的研究加以确认。