周婧，李霞，张稷，陈静瑜，蔡颖，周志毅，夏钰弘，邹冰清，杨树东

（1.南京医科大学附属无锡人民医院病理科，江苏 无锡 214023；2.南京医科大学附属无锡人民医院肺移植中心，江苏 无锡 214023）

郎格汉斯细胞（langerhans cells，LC）是树突状细胞家族的成员，在抗原处理的免疫机制中起着重要作用，朗格汉斯细胞组织细胞增生症（langerhans cell histiocytosis，LCH）是由LC过度增殖引起的一种疾病，当局限于肺时，称为肺朗格汉斯细胞组织细胞增生症（pulmonary langerhans cell histiocytosis，PLCH）［1］。PLCH 非常罕见，主要表现为弥漫性肺实质受累，也可以导致多器官和系统受累，如垂体、淋巴结、骨、肝脏和皮肤［2-3］。PLCH好发于吸烟者或暴露于烟草环境的工作者，早期病变以弥漫性双侧网状结节为特征，晚期病变以囊性病变为主，属于肺间质性疾病，最终可能导致呼吸衰竭［1，4-5］。

肺移植后原发疾病复发的可能性为20%，大部分都是在移植后的5 ～ 60个月内复发，戒烟或脱离烟草环境可致肺部病变部分缓解，以类固醇治疗为一线治疗方法，晚期病例最近被列为肺移植的适应证，以上同时也是PLCH复发的治疗选择，移植前肺外累及及移植后恢复吸烟是复发的危险因素［2，6-7］。本文报告1例肺移植后复发的PLCH。

1 临床资料

患者男性，29岁，因“特发性肺间质纤维化，呼吸衰竭”于2013年12月30日在本院行双肺移植术，术中巴利昔单抗诱导，术后予他克莫司3 mg Q 12 h、甲强龙40 mg Qd、吗替麦考酚酯0.5 g Qd免疫抑制治疗。术前检查，病变局限于肺部（图1A），未发现肺外病变，术后病理为终末期肺间质纤维化伴多发囊样改变。术后半年复查发现左下肺空洞病灶，CT引导下肺穿刺病理为结核样肉芽肿伴淋巴组织增生，考虑患者肺结核，痰菌阴性，给予HRE治疗1年，复查病灶稳定后停药。

患者术后3年常规复查时，胸部CT提示双肺网状结节影及多发薄壁囊状空腔样病变（图1B），于2017年1月12日提请全院大讨论，认为诊断难以明确，建议可考虑CT定位下肺穿刺或外科肺活检。与患者及家属沟通病情后，于2017年1月17日行CT定位下肺穿刺术，术中出现血胸，经止血对症等治疗后好转。2月6日骨扫描检查示左侧颞骨及左侧股骨下段局部骨代谢略活跃。于2017年2月10日再次组织全院大讨论，考虑患者为年轻男性，双肺多发空腔样改变，患者在酒吧工作，虽无吸烟史，但有烟草暴露，PLCH复发可能。嘱脱离吸烟的工作环境，长期他克莫司胶囊及泼尼松片口服。

图1 双肺网状结节影及多发薄壁囊状空腔样病变

复查双肺移植病理标本，各叶均显示为终末期间质纤维化改变，可见残留多少不等的肺泡结构，间隔增宽，炎症细胞浸润，肺泡腔内易见棕色泡末细胞。各叶可见大小不一囊状结构，为薄层纤维囊壁，无上皮衬覆，仔细观察，在细支气管周及肺间质内见少许不规则纤维及细胞成分混合结节（图2A、图2B），部分位于小气道内，堵塞小气道，高倍镜下发现细胞成分为嗜酸性粒细胞、LC、慢性炎症细胞和棕色泡沫细胞（吸烟相关巨噬细胞），免疫组化显示CD1a及S-100阳性（图2C、图2D），证实为PLCH。小动脉未见累及。复查术后肺穿刺标本，示结核样肉芽肿样图像（图3A、图3B），中央为大片凝固性坏死，周围见上皮样细胞及多核巨细胞，大片淋巴细胞浸润，免疫组化显示上皮样细胞及多核巨细胞CD1a及S-100阳性（图3C、图3D），证实为PLCH复发。

图2 不规则纤维及细胞成分混合结节

图3 结核样肉芽肿样图像

2017年3月22日为进一步诊治再次入院，入院后胸部CT提示较前片无进展。肺功能显示FEV1 2.56 L，占预计值的55.6%，FEV1/FVC 77.28%，FEF25 55.6%，FEF50 42.7%，FEF75 33.0%，TLCO SB 51.1%，TLCO/VA 100.0%，同前相仿。患者有皮疹，并有加重趋势。考虑到患者血胸吸收后，一般情况良好，无明显主诉，活动耐量满意，氧合满意，肺功能变化不明显，故暂不调整治疗，动态监测肺功能。2017年3月31日行皮肤活检，病理检查示皮肤表皮下至真皮深层见LC聚集浸润（图4A、图4B），散在嗜酸性粒细胞及淋巴细胞，免疫组化显示CD1a及S-100阳性（图4C、图4D），证实为PLCH累及皮肤。4月6日全腹部CT平扫加增强显示腹盆部未见明显异常。

图4 朗格汉斯细胞聚集浸润图像

2018年9月4日因咳嗽2个月再次入院。查体头面部见较多痤疮样皮疹，胸壁可见散在皮疹，部分性状不规则且皮疹高于皮面。胸部CT示两肺间质性改变伴慢性感染，蜂窝肺形成，两肺肺大泡，两侧胸膜增厚，纵隔淋巴结肿大，左侧胸腔局部包裹性积液。超声示肝胆脾胰门静脉未见明显异常，双肾输尿管膀胱前列腺未见明显异常。骨扫描检查示左侧股骨下段局部骨代谢活跃。核医学示骨密度减少。肺功能FEV1 1.84 L，占预计值的40.2%，FVC 2.90 L，占预计值的52.9%，TLCO SB 4.89 L，占预计值的39.3%。治疗措施，对症处理，继续长期他克莫司胶囊及泼尼松片口服，抗骨质疏松等治疗，患者好转出院，无明显咳嗽，无血丝痰，无发热、畏寒，精神及食纳可。目前继续随访治疗中。

本研究符合医学伦理学标准，得到医院伦理委员会审批（审批号：KS2019052）。

2 讨 论

肺移植作为一种治疗方案，已在部分终末期肺疾病中得到证实［2，8］。PLCH起源未知，可能起源于骨髓干细胞［1］，是一种罕见的肺实质破坏的肺疾病，主要发生于年轻吸烟者，儿童中非常罕见，多系统LCH则儿童比成人更为普遍，主要症状为呼吸困难，少部分为无症状或出现系统性症状，如发热、体重减轻等，15%表现为自发性气胸，肺功能检测早期主要显示为限制性功能障碍，进展期主要为梗阻性或混合性功能障碍。吸烟引起这种疾病的机制尚不清楚，可能刺激气道因子，促进树突状细胞和LC的分化、活化和存活，导致小气道朗格汉斯细胞的聚集和激活，相比于儿童多系统性、克隆性和肿瘤性的LCH，更可能是反应性和非克隆性的［6，9-10］。PLCH属于LC组织细胞增生症谱系，是由LC不受控制的增殖及浸润所致。在成人患者中，肺是主要的靶器官，通常是唯一与疾病有关的器官，但其他器官也可能被累及。当患者进行性呼吸损害导致多囊性肺破坏或发展成严重肺动脉高压时需考虑进行肺移植［11］。

高分辨率胸部CT可与其他囊性肺疾病如淋巴管肌瘤病、Birt-Hogg-Dube综合征或肺气肿相鉴别，并能提供与病理结果相关的影像照片及有关病变分布的重要信息，有利于外科医生或影像科医生选择最佳的肺部位置进行活组织检查。PLCH影像学特征主要表现为双肺上中叶为主的多发结节及囊状影［7，9］，结节以小结节为主，呈小叶中央型分布，囊表现为大小形状不一，壁为纤维囊壁，厚薄不均。病理特征为肺的大体检查可显示表面有囊性结构［9，12］，切面可观察到直径从几毫米至十几毫米不等的不同大小的结节，晚期主要以囊性改变为主。镜下早期主要表现为细支气管周围不规则的细胞性结节，提示吸入刺激物（如香烟、烟雾等）对小气道造成的损害，而且可能体细胞的突变延长了这一炎症过程，使得疾病进展［13］。细胞成分为嗜酸性粒细胞、LC、慢性炎症细胞和棕色泡末细胞（吸烟相关巨噬细胞），嗜酸性粒细胞有时较为稀少，免疫组化显示S-100及CD1a阳性。细胞性结节可以阻塞小气道或在肺间质中出现。晚期病变主要表现为细支气管周围不规则的疤痕性结节，细胞成分少，可伴发囊状病变，壁为纤维囊壁，可阻塞小气道或伴随的肺动脉分支，从而引起梗阻性功能障碍或发展成肺动脉高压［14］。有时早期也能出现囊状病变，此时囊壁为细胞成分组成。瘢痕性结节中可见少许聚集的S-100及CD1a阳性细胞，有时甚至没有S-100及CD1a阳性细胞，此时需结合临床及影像学，如影像学特征明确，也可以据此进行确诊而省去活检的必要性［9］。更多的时候为细胞与纤维混合性结节，我们的病例就是如此。

在本病例中，患者同样为年轻男性，虽无吸烟史，但在酒吧工作，有烟草暴露史。各叶均显示了多发的囊状病变，不止局限于上中叶，可能与病变发展到了终末阶段有关，并且患者出现了呼吸衰竭，所以适合进行肺移植治疗。漏诊的原因可能在于此病确实罕见，临床医生、影像科医生及病理医生均缺乏相应的诊断经验。复查双肺移植病理标本，隐藏在终末期间质囊状纤维化改变的背景下的结节成分非常少，极易被忽略，当没有PLCH这个概念的时候就更容易被遗漏，而术后的肺穿刺标本病理由于与结核样肉芽肿非常相似，导致了又一次的漏诊，所以我们整理总结这个病例并进行相关的文献复习非常必要，临床、影像及病理三结合，可以作出明确的诊断。从另一方面这个病例又说明，多学科之间的协作与讨论非常重要，可以弥补学科之间的不足，从而可以最大限度地找出疾病的真相。本病例术后治疗中一直在使用免疫抑制剂和类固醇类药物，所以治疗上应没有延误病情，并且最大限度地延缓了疾病的进展。

鉴别诊断：① 小叶中央型肺气肿：局部发生，囊为扩张的肺泡壁，无真正的囊壁成分；② 肺淋巴管肌瘤病：囊样病变弥漫分布于整个肺，大小相对一致，很少出现小结节成分，病理囊壁由平滑肌样细胞构成，免疫组化表达Desmin、HMB45、ER、PR及β-Catenin；③ 霍奇金淋巴瘤：背景嗜酸性粒细胞及淋巴细胞，有时会与PLCH的细胞成分混淆，但前者小细胞背景中可出现大的肿瘤细胞，典型者出现“镜影”细胞，无朗格汉斯细胞，免疫表达CD30及CD15；④ 其他：肺的炎症性病变时，可现少量散在的LC，免疫组化表达S-100及CD1a，但一定不会聚集成片或巢状，如出现，要结合临床及影像，考虑到PLCH可能。

关于预后，Dauriat等［2］报道，移植术后1、2、5及10年的生存率分别是76.9%、63.6%、57.2%及53.7%。单系统受累通常与预后良好有关［10］。另有文献报道，PLCH的长期预后是不乐观的，当肺实质进行性破坏和广泛的囊性改变时，导致不可逆转的呼吸衰竭［15］。未来应进行多学科及跨专业的合作，设计前瞻性治疗试验，从而最终提高 PLCH患者的预期寿命和生活质量。总之，本报告记录了复发性双肺移植后朗格汉斯细胞组织细胞增生症，这种复发可能与临床恶化有关，供体器官疾病的复发对移植物的功能和存活有着长期的影响。对于PLCH的移植患者，应始终考虑到复发这一并发症的可能，并且在移植后密切跟踪随访这些患者，强烈建议戒烟或脱离烟草环境，以减少复发的可能性，在复发的情况下，类固醇治疗是缓解症状和减少疾病进展的治疗选择［6］。目前我们的患者在随访治疗中，术后已生存了约5年半，预后已相对好，但病情在不断缓慢进展中，并且有肺外累及，可能会对未来的预后造成不利的影响，再次肺移植同样也可能是PLCH复发患者终末期的治疗选择。