熊素素 谢丹萍 叶小清 吴鹏 梁道兰 林举达（通讯作者）

（1 广东医科大学附属医院精神心理科 广东 湛江 524000）

（2 广东省湛江市原佳彩印包装材料有限公司微生物检验室 广东 湛江 524000）

目前人们普遍认为精神疾病是由生物学、心理学和社会环境因素共同影响下，患者的大脑功能活动发生了紊乱，导致患者在思维、情感、认知、意志和行为等多方面出现了不同程度损害的疾病[1]。然而，在临床上我们观察到许多精神病人存在精神症状的同时合并有体表皮肤黏膜局部局限性慢性隐性细菌感染，如咽扁桃炎、胃炎、鼻窦炎和尿道炎等[2]，实验室检查也发现血白细胞计数（WBC）、中性粒细胞比例（NE）、内毒素（LPS）和抗链球菌溶血素O（ASO）等感染指标升高[3-5]，本研究团队曾尝试应用精神类药物联合抗生素治疗精神分裂症或焦虑障碍合并慢性隐性细菌感染的病例，均取得了良好效果[6-8]。因此，林举达学者[9]对精神疾病的发病机制进行了思考，并提出了一种新理论，即精神疾病是一种全身性疾病，主要由脑外慢性隐性细菌感染长期释放复合性毒素，并由毒素介导引起中毒性微结构性损害的病理性脑病。临床上主要是使用精神类药物来治疗精神疾病，我们的前期实验发现部分精神类药物如喹硫平、氟西汀、度洛西汀等有体外抑菌作用，可能在治疗精神疾病过程中还发挥了消灭机体内隐性细菌感染的作用[10]。本实验通过微生物抑制实验进一步检测临床上治疗精神疾病的其他常用精神类药物的体外抑菌作用，为治疗精神疾病提供更多理论依据。

1.资料与方法

1.1 一般资料

1.1.1 药物 氨磺必利片（赛诺菲安万特制药有限公司，0.2g/片）；赛乐特（盐酸帕罗西汀片）（中美天津史克制药有限公司，20mg/片）；来士普（草酸艾司西酞普兰片）（丹麦灵北药厂，10mg/片）；瑞美隆（米氮平片）（N.V.Organon.30mg/片）；德巴金（丙戊酸钠缓释片）（赛诺菲安万特制药有限公司，0.5g/片）；得理多（卡马西平）（北京诺华制药有限公司，0.1g/片）；阿奇霉素分散片（石药集团欧意药业有限公司，0.25g/片）；阿莫西林分散片（先声药业有限公司，0.25g/片）。上述药品依据2015年版《中国药典》鉴定合格。

1.1.2 微生物 使用经广东省湛江市原佳彩印包装材料有限公司微生物检验室检测有多种混合细菌生长的消防水。

1.1.3 培养基的配置 在容量为1000ml的无菌烧瓶中加入蒸馏水1000ml，称取北京三药科技开发公司生产的胰酪大豆胨琼脂培养基40g放入烧瓶，常温溶解，摇匀，再放入高压灭菌锅经121℃高压灭菌15min，冷却后备用。

1.1.4 主要仪器 无菌超净工作台；生化培养箱（上海新苗医疗器械制造有限公司）；立式高压灭菌锅（上海博迅实业有限公司医疗设备厂）；移液管；镊子；培养皿；烘箱等。

1.2 体外抑菌实验方法

1.2.1 实验分组 精神类药物（氨磺必利、帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰、米氮平、丙戊酸钠和卡马西平）为实验组；抗生素（阿奇霉素和阿莫西林）为对照组；含大量混合细菌生长的消防水为空白对照组。

1.2.2 药液的制备 用无菌镊子取氨磺必利、帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰、米氮平、丙戊酸钠、卡马西平、阿奇霉素和阿莫西林各1片分别置于无菌培养皿中，再用移液管吸取1ml无菌生理盐水加入培养皿中，放置20min～30min至药片完全溶解。

1.2.3 抑菌实验 在盛放各药液的培养皿中分别加入1ml消防水，用玻璃棒搅匀，再加入25ml培养基，然后另取一培养皿加入1ml消防水和25ml培养基，最后将所有接种好的培养皿置于温度为35℃生化培养箱中，培养两天后观察并检测菌落数。

2.结果

在培养的第三天检测各培养皿中的菌落数：氨磺必利0cfu、帕罗西汀0cfu、草酸艾司西酞普兰1cfu、米氮平20cfu、丙戊酸钠0cfu、卡马西平12cfu、阿奇霉素0cfu、阿莫西林0cfu、消防水为59cfu。在培养的第四天检测各培养皿中的菌落数：氨磺必利0cfu、帕罗西汀0cfu、草酸艾司西酞普兰3cfu、米氮平20cfu、丙戊酸钠0cfu、卡马西平18cfu、阿奇霉素0cfu、阿莫西林0cfu、消防水为104cfu。本实验结果显示：部分精神类药物具有与阿奇霉素及阿莫西林等抗生素相似的抑菌作用，见表。

表 体外抑菌实验结果

3.讨论

在精神疾病的发病过程中，脑外慢性隐性细菌感染作为始发病因，感染灶释放毒素进入血液循环，并穿透血脑屏障进入大脑，致使大脑受到毒素性损害伴炎症免疫性反应，从而引起如精神分裂症、抑郁症、焦虑性障碍、躁狂症、小儿孤独症、精神发育迟滞和阿尔茨海默病等一系列精神疾病[11]。消除脑外慢性隐性细菌感染是对精神疾病的病因治疗，可以有效地改善患者的症状并减少复发。治疗精神疾病的精神类药物主要包括抗精神病药物、抗抑郁药物和心境稳定剂等，目前研究认为这些药物的作用靶位点都位于中枢神经系统，通过调节脑内多巴胺、5-羟色胺、去甲肾上腺素等神经递质以及电压门控敏感性钠通道起到控制精神症状的作用[12]。但是通过长期的临床观察，我们发现精神类药物不仅可以调节脑内的神经递质和电离子通道改善患者的症状，可能还可以杀灭机体内潜伏的隐性细菌改善患者的愈后。因此本研究选用了抗精神病药物（氨磺必利）、抗抑郁药物（帕罗西汀、草酸艾司西酞普兰和米氮平）、心境稳定剂（丙戊酸钠和卡马西平）进行体外抑菌实验。结果发现，氨磺必利、帕罗西汀、丙戊酸钠的抑菌作用与抗生素相当，利培酮、草酸艾司西酞普兰、米氮平和卡马西平有低抑菌作用。此次结果与我们前期对部分精神类药物的体外抑菌实验的初步结果一致[10]，进一步证实了精神类药物具有调节脑内神经递质和电离子通道，同时可能也具有类似于抗生素的抑菌及杀菌的双重作用。国外也有动物体内实验研究[13]发现吩噻嗪类抗精神病药物与抗菌药物一起使用时，能协同抗菌药物对抗脑膜炎奈瑟菌，有效地治疗小鼠脑膜炎。因此，在未来研究中，我们还需开展精神类药物的体内抑菌作用以及抑菌活性的研究，为挖掘精神类药物的更多作用机制提供依据。