杨宏伟，尹栩芳，张凯，陆亚萍，樊一笋，赵燕萍

(上海交通大学医学院附属苏州九龙医院，江苏苏州215021)

2018年中国心血管病报告显示，近年来我国冠心病的发病率呈逐年上升趋势，已成为严重威胁居民健康和生活质量的重大公共卫生问题之一[1，2]。尽管目前已大力倡导冠心病的一级和二级预防，但其所致的不良心血管事件仍占全因死亡的1/3[3,4]。冠状动脉粥样硬化是冠心病的病理基础。在粥样硬化斑块中，约2/3不稳定斑块的纤维帽厚度<65 μm，并且斑块内含有大量的炎症细胞，这类冠心病患者不良心血管事件的发生率明显升高[5]。因此，通过评估纤维帽厚度早期发现不稳定斑块并制定针对性干预方案，对控制病情和改善预后具有重要意义。光学干涉断层成像(OCT)是测量粥样硬化斑块纤维帽厚度最精确的手段，对确定不稳定斑块的敏感性和准确性均较高，但因其为有创性检查且检查费用较高，限制了其临床应用。高敏C反应蛋白(hs-CRP)由肝脏合成并释放入血，是反映全身炎症反应急性期的非特异性血清标志物[6]，也是预测心血管事件最强的炎症因子。甲壳质酶蛋白40(YKL-40)是一种属于壳质酶类似蛋白家族的糖蛋白，主要由炎症细胞、血管内皮细胞、成纤维样滑膜细胞等分泌，可参与各种急慢性炎症性疾病的发生过程[7]。hs-CRP、YKL-40均参与冠状动脉粥样硬化的病理过程，甚至可能作为始动因素，对预测冠心病病情具有重要价值。但二者能否用于预测纤维脂质斑块纤维帽厚度尚不清楚。本研究观察了冠心病患者血清hs-CRP、YKL-40水平变化，并分析二者单独和联合检测预测纤维脂质斑块纤维帽厚度的价值。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2016年4月～2018年4月上海交通大学医学院附属苏州九龙医院收治的冠心病患者159例(观察组)。所有患者根据临床症状及心电图、心肌酶学、冠状动脉造影等检查明确诊断[8]。纳入标准：①符合冠心病诊断；②年龄≥18岁；③首次发病，发病距入院时间<72 h；④近3个月内未服用影响凝血功能的药物；⑤自愿接受OCT检查。排除标准：①急性ST段抬高型心肌梗死或左主干严重病变者；②合并严重心力衰竭、呼吸衰竭、肝肾损伤、免疫性疾病、血液系统疾病者；③近期有严重感染或外伤史及恶性肿瘤者；④妊娠或哺乳期女性。其中，男91例、女68例，年龄18～75(57.3±8.9)岁，BMI 20.32～29.13(23.63±1.72)kg/m2；疾病类型[9]：急性心肌梗死(AMI)43例，不稳定型心绞痛(UAP)59例，稳定型心绞痛(SAP)57例；纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级[10]：NYHA Ⅱ级68例，NYHA Ⅲ级53例，NYHA Ⅳ级38例；根据冠状动脉造影检查，冠状动脉无狭窄(冠状动脉狭窄程度<50%)59例，冠状动脉单支狭窄42例，冠状动脉双支狭窄33例，冠状动脉多支狭窄25例。同期选择在上海交通大学医学院附属苏州九龙医院体检的健康志愿者40例(对照组)，男22例、女18例，年龄30～78(58.64±10.72)岁，BMI 21.21～28.36(22.97±1.69)kg/m2。两组性别、年龄、BMI具有可比性。本研究经上海交通大学医学院附属苏州九龙医院医学伦理委员会批准，所有研究对象或其家属知情同意。

1.2 血清hs-CRP、YKL-40检测 AMI患者于急诊入院时采集外周静脉血5 mL，UAP、SAP患者入院次日清晨采集外周静脉血5 mL，对照组于体检当日采集外周静脉血5 mL，枸橼酸钠抗凝，3 000 r/min离心10 min，留取上层血清，-80 ℃保存。采用日立7180型全自动生化分析仪、ELISA法检测血清hs-CRP、YKL-40。试剂盒购自武汉优尔生科技股份有限公司。所有操作严格按试剂盒说明进行。

1.3 纤维脂质斑块纤维帽厚度检测 通过冠状动脉造影结合胸痛发作时心电图改变(如缺血性ST段改变、T波倒置或病理性Q波等)确定冠状动脉罪犯部位。常规OCT检查，获取冠状动脉罪犯部位纤维脂质斑块的OCT图像。采集的OCT图像由本院2名经验丰富医师按2012年OCT图像识读专家共识独立分析并达成一致意见。纤维帽是指覆盖在边界不清的低回声斑块脂质核心上的高回声结构。纤维帽厚度<65 μm的斑块被定义为不稳定斑块[11]。

2 结果

2.1 两组血清hs-CRP、YKL-40水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度比较 见表1。

表1 两组血清hs-CRP、YKL-40水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度比较

注：与对照组比较，*P<0.05；与同组SAP比较，#P<0.05；与同组UAP比较，△P<0.05。

2.2 冠心病不同NYHA心功能分级者血清hs-CRP、YKL-40水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度比较 见表2。

表2 冠心病不同NYHA心功能分级者血清hs-CRP、YKL-40水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度比较

注：与NYHA Ⅱ级比较，*P<0.05；与NYHA Ⅲ级比较，#P<0.05。

2.3 冠心病不同冠状动脉狭窄支数者血清hs-CRP、YKL-40水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度比较 见表3。

表3 冠心病不同冠状动脉狭窄支数者血清hs-CRP、YKL-40水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度比较

注：与无狭窄比较，*P<0.05；与单支狭窄比较，#P<0.05；与双支狭窄比较，△P<0.05。

2.4 冠心病患者血清hs-CRP、YKL-40水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度的关系 Pearson积矩相关分析显示，冠心病患者血清hs-CRP、YKL-40水平均与纤维脂质斑块纤维帽厚度呈负相关关系(r分别为-0.673、-0.712，P均<0.05)。

2.5 血清hs-CRP、YKL-40预测纤维脂质斑块纤维帽厚度的价值分析 ROC曲线分析显示，血清hs-CRP单独检测预测纤维脂质斑块纤维帽厚度<65 μm的曲线下面积(AUC)为0.796(95%CI：0.715～0.876)，截断值为5.19 mg/L，此时其敏感性为78%、特异性为83%、准确性为77%；血清YKL-40单独检测预测纤维脂质斑块纤维帽厚度<65 μm的AUC为0.864(95%CI：0.800～0.927)，截断值为51.92 μg/L，此时其敏感性为82%、特异性为89%、准确性为85%；血清hs-CRP、YKL-40联合检测预测纤维脂质斑块纤维帽厚度<65 μm的AUC为0.939(95%CI：0.901～0.978)，此时其敏感性为89%、特异性为95%、准确性为92%。血清hs-CRP、YKL-40联合检测预测纤维脂质斑块纤维帽厚度<65 μm的价值高于二者单独检测(Z分别为3.682、4.353，P均<0.05)。见图1。

3 讨论

随着人民生活水平的提高、生活方式的改变，冠心病的发病率逐年升高。美国心脏协会报告显示，冠心病是心血管疾病死亡的主要原因[12]。冠心病病情控制不佳可导致冠状动脉粥样硬化斑块不稳定，继而引起斑块破裂、脱落，使血小板大量聚集形成血栓，导致心律失常、心力衰竭等严重不良心血管事件，严重者甚至死亡[13]。因此，早期评估冠状动脉粥样硬化斑块性质并制定针对性治疗方案，是减少严重不良心血管事件、改善患者预后的重要措施。

图1 血清hs-CRP、YKL-40单独和联合检测预测纤维脂质斑块纤维帽厚度的ROC曲线

动脉粥样硬化斑块形成、破裂和脱落过程中，炎症反应始终贯穿其中。当纤维脂质斑块进展为易损斑块时，炎症细胞在斑块周围积聚，激活T淋巴细胞，释放大量炎症因子，引起炎症反应，使斑块的纤维帽变薄，最终导致斑块破裂[11]。CRP是由肝脏合成的急性时相反应蛋白，当机体受到感染、急性损伤或其他炎症刺激时由肝脏大量合成并释放入血。有研究发现，动脉粥样硬化斑块内平滑肌细胞分泌的CRP可特异性结合脂蛋白，激活补体系统，释放大量炎症介质，导致血管内膜损伤并加重斑块的不稳定性[14]。hs-CRP是采用高敏感性方法测得的CRP，在血液中的半衰期长且不受其他因素影响，是评估炎症反应强度的重要指标。YKL-40属于壳质酶类似蛋白家族成员，是一种相对分子量为40 kU，由383个氨基酸组成的糖蛋白，主要由炎症细胞、血管内皮细胞、成纤维样滑膜细胞等分泌，与CRP具有相似的功能，可参与各种急慢性炎症性疾病的发生过程[15]。Jin等[16]研究发现，冠心病患者血清YKL-40水平明显升高，可参与动脉粥样硬化的炎症反应。Ueland等[17]研究认为，血清YKL-40水平与冠心病病情程度密切相关。有研究还发现，血清YKL-40水平升高可能是冠心病的独立危险因素[18]。本研究结果显示，观察组血清hs-CRP、YKL-40水平明显高于对照组，且随着冠心病病情加重，血清hs-CRP、YKL-40水平逐渐升高，提示hs-CRP、YKL-40能够参与冠心病形成，并与冠心病病情进展密切相关。冠心病的病理基础为冠状动脉粥样硬化，而炎症反应是冠状动脉粥样硬化的始动因素，冠心病病情越严重，炎症反应也越明显，故血清hs-CRP、YKL-40水平越高，与倪占玲等[7]报道一致。

OCT是一种腔内影像技术，是测量粥样硬化斑块纤维帽厚度最精确的手段，但其为有创性检查且检查费用较高，限制了其临床应用。因此，探索敏感性和特异性均较高的血生化指标来辅助评估斑块性质是临床迫切需要解决的问题。本研究结果发现，随着冠心病患者心功能分级增加、冠状动脉狭窄支数增多，纤维脂质斑块纤维帽厚度逐渐变薄，提示纤维帽厚度可反映斑块的稳定性，可作为评估斑块稳定性的指标。进一步采用Pearson积矩相关分析显示，冠心病患者血清hs-CRP、YKL-40水平与纤维脂质斑块纤维帽厚度呈负相关关系。血清hs-CRP、YKL-40水平越高，冠心病患者炎症反应越重，更易导致血管内膜损伤，使纤维帽厚度变薄，粥样硬化斑块稳定性变差，从而导致斑块不稳定甚至破裂、脱落，最终导致严重不良心血管事件发生。因此，血清hs-CRP、YKL-40水平可用于评估纤维脂质斑块纤维帽厚度，进而评估斑块性质，但二者能否用于预测纤维脂质斑块纤维帽厚度尚不清楚。本研究采用ROC曲线评估血清hs-CRP、YKL-40对纤维脂质斑块纤维帽厚度<65 μm的预测价值，结果显示，血清hs-CRP、YKL-40对纤维脂质斑块纤维帽厚度<65 μm均有较高的预测价值，其AUC分别为0.796、0.864，但二者联合检测时预测价值更高，其AUC高达0.939，敏感性、特异性、准确性分别为89%、95%、92%。提示血清hs-CRP、YKL-40联合检测可用于预测纤维脂质斑块纤维帽厚度，进而判断斑块性质，为预防和减少冠心病严重不良心血管事件提供指导。

综上所述，冠心病患者血清hs-CRP、YKL-40水平明显升高，其水平升高与病情程度密切相关；血清hs-CRP、YKL-40联合检测可用于预测纤维脂质斑块纤维帽厚度，进而判断斑块性质。