苏晶，刘新泉，张殷建

视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿（macular edema secondary to retinal vein occlusion，RVO-ME）可出现在视网膜静脉阻塞的各个时期，是RVO 患者视力严重丧失的主要原因[1]。严重或长期(超过8 个月)的黄斑水肿会造成永久的视力损害[2]。所以视网膜静脉阻塞继发的黄斑水肿需要快速积极的治疗。玻璃体腔内注射曲安奈德（triamcinolone acetonide，TA）对治疗黄斑水肿有明确疗效[3-6]。前期我们临床实验[7]发现TA 2 mg 和4 mg 疗效相当，并且2 mg 对于眼压和晶状体的副作用更小，安全性更好，因此综合分析认为2 mg TA 是治疗RVO-ME 的一个合适的剂量。但是我们也发现无论2 mg TA 还是4 mg，均存在疗效不持久、水肿复发的问题。这就提示我们可以联合中医治疗，标本兼治，发挥中西医结合优势。临床上，我们采用和营利水方联合低剂量TA 2 mg 玻璃体腔内注射，观察其临床疗效，为黄斑水肿的中西医结合治疗提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选取2016 年9 月—2018 年11 月在上海中医药大学附属龙华医院眼科就诊的符合以下西医、中医最终纳入标准的RVO-ME 患者共51 例（51 只眼），包括视网膜中央静脉阻塞患者21 例（21 只眼），分支静脉阻塞患者30 例（30 只眼），其中男性23 例（23 只眼），女性28 例（28 只眼），年龄在48～80（60.33±8.08）岁。所有患者均由一个医师进行玻璃体腔内注射治疗，所有患者治疗前均进行充分的知情告知。

1.2 诊断标准、纳入标准和排除标准

诊断标准：根据《眼科学八年制教材第二版》[7]，视网膜静脉阻塞，（1）视力衰退,如果病变范围累及至黄斑,则患者视力严重下降,对于年龄较大的患者,有或无视力障碍；（2）非缺血型：静脉充盈、迂曲,沿血管散在出血,多为浅层线状或片状,直至周边部,病程长者近中心四可见暗红色花瓣状的黄斑囊样水肿或黄白色星芒状硬性渗出；缺血型：视网膜大量浅层出血,多呈火焰状或片状浓厚出血,后极部较多,多累及黄斑,周边部出血较少且小,大血管旁有多少不等的棉纸斑，后极部视网膜水肿，视盘边界不清,视网膜静脉显著迂曲、扩张，呈腊肠状，血柱色暗，部分视网膜及血管被出血掩蔽，甚至出血进入视网膜前或玻璃体，黄斑中心光反射(-)；（3）FFA：患者在FFA 下可见病变区域荧光素渗漏,静脉充盈时间延长,部分静脉可无荧光素充盈,同时出现与出血范围一致的荧光遮挡，在晚期可出现侧支充盈。造影动静脉期可见黄斑区血管异常,晚期呈黄斑水肿表现。黄斑水肿诊断标准：OCT 下黄斑部可见增厚，或可伴神经上皮层间大小不等，形状不规则的囊样暗腔，部分患者伴神经上皮层下液性暗腔。且黄斑中心区厚度≥250 μm。

纳入标准：（1）符合视网膜静脉阻塞黄斑水肿的诊断；（2）0.01＜最佳矫正视力≤1.0；（3）病程≤6 个月；（4）无青光眼病史及家族史；（5）眼压≤21 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）；中医纳入标准：参照《中医眼科学》[8]，纳入瘀血阻络，水湿内停证型，（1）具有典型静脉阻塞眼底临床表现者；（2）符合中医证候标准：无眼红眼痛，视力骤降；可兼有头昏目眩、胸闷、四肢麻木；舌质黯，可有瘀斑，脉弦或脉细涩。

排除标准：（1）伴有其它眼病者，例如青光眼、慢性结膜炎、角膜病变、其它视网膜及视神经疾患者；（2）合并有严重心、脑血管、肝、肾及造血系统等全身性疾病；（3）精神类疾病患者；（4）临床试验中过程中出现其它严重的并发疾病者，或出现严重不良事件、严重不良反应，不能坚持治疗者。

1.3 病例分组和治疗方法

采用前瞻性随机对照研究，研究方案通过医学伦理委员会审核（伦理审议批件号：上海中医药大学附属龙华医院医学伦理委员会2018LCSY049），所有纳入患者进行充分的知情告知。将以上纳入病例，随机分为西医对照组和中药联合治疗组。由于患者脱落、失访等原因，最终纳入病例为西医对照组23 例（23 只眼），中药联合治疗组28 例（28 只眼）。

西医对照组（23 例，23 只眼）：即TA 低剂量注射组，术前左氧氟沙星眼液点术眼3 d，每日3 次。术中常规消毒和表面麻醉。1ml 注射器抽取2 mg/0.05 ml TA，于术眼颞下方距角巩缘后3.5～4 mm 处，针尖朝向眼球中心方向进针，缓慢推注,针头退出后立即用消毒棉棒压迫针孔止血，指测眼压Tn。术毕涂典必殊眼膏（美国Alcon 公司），单眼包扎。术后左氧氟沙星眼液点眼3 d，每日3 次。

中药联合治疗组（28 例，28 只眼）：（1）玻璃体腔注射TA 2 mg（方法同上）；（2）服用和营利水方3 个月，每日1 剂，早晚各1 次。和营利水方药组成：生地黄12g、当归12g、玄参12g、金银花12g、蒲公英12g、丹参12 g、丹皮12 g、葛根12 g、猪苓12 g、茯苓12 g、泽泻12 g、香附12 g、牛蒡子12 g。

1.4 疗效指标

1.4.1 最佳矫正视力(BCVA) 使用国际标准对数视力表进行BCVA 的检查，转换成logMAR 视力进行统计分析。

1.4.2 黄斑中央视网膜厚度（CRT）采用OCT（Humphrey，德国Zeiss）检测，测量患者患眼CRT 变化。如出现CRT 增加超过350 μm，则再次给以玻璃体腔注射2 mg 曲安奈德注射治疗。

1.4.3 中医临床症状积分 观察中医临床症状包括主症3 项（视力骤降、视物变形、眼前暗影），次症3 项（头晕目眩；胸闷脘胀；四肢麻木）,记分标准如下：主症3 项按照严重程度分别计6 分、4 分、2 分、0 分，次症3 项按严重程度分别计3 分、2 分、1 分、0 分。比较2组治疗前后中医症状积分变化情况。疗效指数=（治疗前症状积分-治疗后症状积分）/治疗前症状积分×100%。

痊愈:中医临床症状、体征消失或基本消失，疗效指数≥95%；显效：中医临床症状、体征明显改善，疗效指数≥70%，＜95%；有效：中医临床症状、体征有好转，疗效指数≥30%，＜70%；无效：中医临床症状、体征均无明显改善，甚或加重，疗效指数＜30%。

随诊6 个月，观察治疗前及治疗后1 个月、3 个月、6 个月，共4 次疗效指标结果。

1.4.4 玻璃体腔内TA 注射次数 在测量患者患眼CRT 变化的过程中，如在治疗后CRT 仍大于350 μm，则再次给予玻璃体腔注射TA 2 mg 治疗。计算6 个月随访期内注射总次数。

1.5 统计学方法

采用SPSS17.0 统计学软件进行统计分析，年龄、病程、术前眼压、注射前后BCVA、CRT 和平均注射次数等计量资料以均数±标准差（±s）表示。组间比较采用两独立样本的t 检验，治疗前后比较采用配对t检验。两组间性别、病症分型等计数治疗采用χ2检验。中医症状积分疗效评价等计数资料的两组间比较采用非参数检验统计。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料分析

2 组患者一般资料分析，患者年龄、性别、病程、视网膜静脉阻塞类型、眼压、治疗前最佳矫正视力、黄斑中心厚度等基线特征比较，匹配性良好，差异无统计学意义（P＞0.05），2 组具有可比性（表1）。

2.2 最佳矫正视力（BCVA）的比较

使用国际标准对数视力表进行BCVA 的检查，转换成logMAR 视力进行统计分析。西医对照组23例，治疗后1、3、6 个月时BCVA 与治疗前比较均有提高（均P＜0.01），以注射后1 个月时视力最佳，以后逐渐下降，各时间点之间差异均有统计学意义（均P＜0.05）。中药联合治疗组24 例，治疗后1、3、6 个月时BCVA 与治疗前比较均有提高（均P＜0.01），注射后1 个月和3 个月之间无差别(P＞0.05)，治疗后6 个月时BCVA 较1个月和3 个月时均有下降，但仍优于治疗前（P＜0.01）。

2 组间比较（表2），1 个月时2 组间比较无统计学差异（P＞0.05）。3 个月、6 个月时，中药联合治疗组优于对照组(均P＜0.05）。

表1 2 组治疗前基线数据比较

表2 各组BCVA 的比较（±s）

表2 各组BCVA 的比较（±s）

注：*同组治疗前比较，P＜0.05；#同组上一时间点比较，P＜0.05；&与西医对照组同一时间点比较，P＜0.05

2.3 黄斑中心凹视网膜厚度（CRT）的比较

应用光学相干断层扫描(OCT)测量黄斑中心凹视网膜厚度。西医对照组23 例，治疗后1、3、6个月时CRT 与治疗前比较均有下降（均P＜0.01）。注射后1、3 个月之间没有差别（P＞0.05），治疗后6 个月时CRT 较1、3 个月时均有增长，但仍优于治疗前（P＜0.01）。中药联合治疗组28 例，治疗后1、3、6 个月时CRT 与治疗前比较均有下降（均P＜0.01），注射后1、3 个月之间没有差别（P＞0.05），治疗后6 个月时CRT 较1、3 个月时均有增长，但仍优于治疗前（P＜0.01）。

2 组间比较（表3），1 个月时2 组间CRT 比较无统计学差异（P＞0.05）。3、6 个月时，中药联合治疗组CRT 优于对照组CRT(均P＜0.05）。

表3 2 组治疗前后CRT 变化（±s）

表3 2 组治疗前后CRT 变化（±s）

注：* 同组治疗前比较，P＜0.05；#同组上一时间点比较，P＜0.05；&与西医对照组同一时间点比较，P＜0.05

2.4 中医症状积分疗效评价

西医对照组中医症状疗效有效率56.5%，中药联合治疗组中医症状疗效有效率82.1%。2 组中医症状疗效比较差异有统计学意义(H=4.428，P=0.035)，治疗组优于西医对照组（表4）。

表4 2 组中医症状疗效比较

2.5 注射次数比较

在随访的6 个月内，其中有20 位患者接受了2次注射治疗，有7 位患者接受了3 次注射治疗。其中西医对照组13 人接受2 次注射，4 位接受3 次注射，平均每人注射（1.91±0.67）次；中药联合治疗组7 人接受2 次注射，3 人接受3 次注射，平均每人注射（1.46±0.69）次。两组平均注射次数比较，差异具有统计学意义（t=2.338，P=0.023）。

3 讨论

TA 是一种人工合成的中效糖皮质激素，可降低视网膜血管内皮细胞通透性，稳固血视网膜屏障。玻璃体内注射TA 已被建议用于治疗多种视网膜血管障碍(包括视网膜静脉阻塞，糖尿病视网膜病变、葡萄膜炎等)的黄斑水肿。疗效得到了普遍肯定。

前期本课题组研究比较了1、2、4 mg 三种剂量玻璃体注射治疗视网膜静脉阻塞性黄斑水肿[9]，随访期为6 个月，进行了疗效和安全性的综合比较分析，我们认为1 mg TA 的玻璃体腔内注射剂量副作用最小，安全性好，但是疗效过短，回退较快。2 mg 和4 mg疗效相当，但2 mg 对于眼压和晶状体的副作用更小，安全性更好。所以，综合分析认为2 mg TA 是治疗RVO-ME 的一个合适的剂量。但是，我们也观察到无论注射剂量的大小，随着药物在玻璃体腔内浓度逐渐降低，相当一部分患者，在注射TA 3 个月以后出现黄斑水肿复发。根据药物的半衰期，4 mg TA在人玻璃体内的半衰期是（15.4±1.9)d，最长作用时间是（140±17)d[10]，与我们研究结果黄斑水肿在术后3 个月复发基本相符，符合药物代谢规律。这一点在国外研究[11-12]也有报道,他们认为目前还没有明确的证据认为单次的TA 注射能够持续在6 个月之后继续改善静脉阻塞病例的视力和黄斑厚度，约在8 个月左右TA 治疗作用消失殆尽。这也提示，TA 的注射只是从抑制血管渗出的角度改善了黄斑水肿，短期内提高了视力，但是并没有从血管回流受阻的基本病因上起到治标治疗，故疗效不能持久。而中医药在治疗血管阻塞方面有着明显优势。这就提示在玻璃体内注射了TA 治疗静脉阻塞性黄斑水肿的同时，还应该从病因治疗着手，积极结合传统中医药的活血化瘀、利水消肿的综合治疗，以期巩固疗效并减少反复注射的次数。

和营利水治疗方案受血管炎经典古方四妙勇安汤启发，源于上海市名老中医邹菊生经验，经长达20 余年临床实践，不断优化而成。针对本病“虚、热、瘀”的病机，认为病位在营，又和卫、气、血相关，血热灼津成瘀，瘀滞脉络，可致出血。与脉管炎有类似之处。方中生地黄、当归、玄参、金银花、蒲公英、牛蒡子和营清热，丹参、丹皮、葛根清热活血化瘀，猪苓、茯苓、泽泻利水消肿，香附理气行气，气行则血行，旨在活血化瘀、和营清热、利水消肿。方中活血药的应用，针对视网膜静脉阻塞发病根本原因，行气活血疏通视网膜血管阻塞，活血化瘀，促进出血吸收，改善血管障碍；全方重用和营清热药，意在减少血管的渗出，辅以利水药的应用，共奏利水消肿之效。该方在眼科使用多年，对于静脉阻塞性黄斑水肿以及糖尿病性黄斑水肿均有较好疗效[13-14]。

本课题通过联合应用低剂量2 mg TA 玻璃体腔内注射，迅速消退黄斑水肿，同时辅以和营利水方。TA 能够稳定血视网膜屏障，减少渗出，迅速消退水肿。和营利水方能和营清热、活血化瘀，改善视网膜血管堵塞，改善眼底血流动力学，协同TA 治疗，标本兼治，共奏利水消肿的疗效。通过对照组和实验组之间的比较，发现联合应用中药，可以延长药物疗效，在注射后3 个月以后，疗效优于单纯应用TA 注射病例。这样就能达到疗效持久，避免重复注射的副作用。中西医联合治疗，提高了临床疗效、减少其单次注射剂量和注射频率，并且有助于减轻静脉阻塞性眼底瘀血状态，促进眼底出血的吸收，减轻眼底的渗出水肿，提高患者视力，缩短病程，改善患者中医证候。本次实验提出一种治疗静脉阻塞性黄斑水肿中西医结合的治疗方案，为患者提供疗效显著而且价格低廉的治疗手段，为临床治疗视网膜静脉阻塞黄斑水肿开辟新的思路。