郝美玲 ,路明 ,唐豪 ,张丽霞 ,郑秋平 ,刘芳 ,高丰,历慧茹,孙艳红,宫晓红,俞兴源,苏艳,曹京源,李丽,周剑

视网膜中央静脉阻塞（central retinal vein occlusion，CRVO）是导致视力下降的常见的视网膜血管疾病。致病因素多样，常与高血压病、糖尿病、冠心病、高血脂症、血液粘滞度增高以及血流动力学改变等有着密切关系。本病病程长，并发症多，致盲率高。注射用血塞通（冻干）由三七总皂苷组成，主治活血祛瘀、通脉活络。本研究通过临床多中心研究评价注射用血塞通（冻干）治疗视网膜中央静脉阻塞瘀血阻滞证的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 一般资料

1.1.1 试验设计 采取多中心、随机、双盲、阳性药与安慰剂平行对照的临床对照试验方法，于2012 年9 月至2013 年12 月在国内7 个临床研究分中心（北京中医药大学东方医院，重庆市第九人民医院，中国中医科学院眼科医院，牡丹江医学院红旗医院，焦作市第二人民医院，襄阳市第一人民医院，廊坊市中医医院）按照统一的诊断标准纳入132 例确诊为视网膜中央静脉阻塞瘀血阻滞证的患者。盲法设计的具体操作为：考虑到注射剂的使用和操作，在试验研究过程中对于符合入组标准的患者根据筛选合格的顺序先后分配药物编号，各中心护士长或药品管理员根据药物编号进行配液输液。在试验研究中试验药、对照药的注射剂及安慰剂均用深色纸袋包装遮蔽，由不参加试验的药房发药，护士按照药物编号进行配液输液，输液时用深色输液器输液。同时受试者均不知道所用何药，也不能问询有关药品的性状等可分辨出药物的问题，受试者回访也只谈和疗效、不良反应等相关内容。剩余药的回收由发药人负责。本试验方案经北京中医药大学东方医院伦理委员会批准并遵循赫尔辛基宣言和中国有关临床试验研究规范和法规，患者进入研究队列前均签署知情同意书。

1.1.2 研究对象 年龄在21～70 岁之间，共计132 例（132 只眼），其中试验组66 例（66 只眼），男34 例，女32 例；平均年龄（53.52±10.14）岁；病程（22.18±25.46）d；阳性对照组33 例（33 只眼），男17 例，女16 例；平均年龄（52.08±9.95）岁；病程（25.33±31.10）d；安慰剂组31 例（31 只眼），男12 例，女19 例；平均年龄（52.39±10.16）岁；病程（24.38±25.49）d；3 组受试者基线资料中的各项指标（除外病例来源），如年龄、性别、病程、身高体重、生命体征、一般体检、治疗史、既往治疗手段、其它疾病史、药物过敏史上以及各疗效指标的基线差异情况比较，均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.1.3 受试药物 注射用血塞通（冻干）（络泰，昆药集团股份有限公司），规格：400 mg/支，国药准字Z20026438，批号：12DA30。复方血栓通胶囊，广东众生药业股份有限公司生产，规格：0.5 g/粒，国药准字Z20030017，批号：111021。复方血栓通胶囊模拟剂，昆药集团股份有限公司生产，规格：0.5 g/粒，批号：2012-032569。氯化钠注射液：昆明南疆制药有限公司生产，规格：250 ml：2.25 g，国药准字H53020468，批号：A120628 H1、A120628 H2。以上药物均由昆药集团股份有限公司提供。

1.2 诊断标准、纳入及排除标准

1.2.1 诊断标准 视网膜中央静脉阻塞：根据中华医学会《临床诊疗指南（眼科学分册）》[1]及第7 版《眼科学》[2]拟定，（1）视力不同程度下降，多为单眼发病，双眼发病患者观察右侧眼睛；（2）眼底检查示视网膜静脉迂曲扩张，沿病变静脉区有视网膜出血、渗出及水肿等，可伴有视乳头水肿充血、边缘模糊；（3）眼底荧光血管造影可见静脉充盈时间延迟，病变区荧光渗漏，毛细血管迂曲扩张，可出现无灌注区及新生血管。瘀血阻滞证：参照1993 年第一辑《中药新药临床研究指导原则》[3]及《中医眼科学》[4]制定。（1）主症和体征：视力下降；视网膜静脉充盈，视网膜火焰状出血和水肿；（2）次症：眼胀、头痛；烦躁易怒；（3）舌暗红有瘀斑，苔薄白，脉弦或涩。主症必备，次症具备1项，参考舌脉，即可纳入。

1.2.2 纳入标准（1）西医诊断为视网膜中央静脉阻塞患者；（2）符合中医瘀血阻滞证诊断者；（3）发病在半年以内的患者；（4）年龄在18～70 岁之间。

1.2.3 排除标准（1）视网膜中央静脉阻塞病情严重，经研究者判定需激光治疗者（毛细血管无灌注区范围＞10 个视盘直径（PD）伴视盘、视网膜、虹膜有新生血管生成）；（2）伴有其他眼部疾病，如糖尿病性视网膜病变、视网膜脱离、增殖性视网膜病变、黄斑病变、黄斑视网膜前膜、青光眼或眼压增高、弱视、严重白内障等；（3）妊娠或哺乳期妇女；（4）有严重肝、肾功能障碍者（ALT、AST＞正常值上限1.5 倍者，BUN、Cr＞正常值上限者）；（5）已知对本药物及相关成分（人参、三七、酒精）过敏及过敏体质者；（6）合并有心、肺、造血系统（出血倾向）、恶性肿瘤等严重原发性疾病者；（7）法律规定的残疾患者(盲、聋、哑、智力障碍、精神障碍、肢体残疾)；（8）从事高空作业和驾驶等危险作业者；（9）3 个月内参加其他临床试验的患者。

1.3 治疗方法

受试者分组采用随机数字表法将患者随机分为3 组。试验组：（1）注射用血塞通（冻干），静脉滴注，每日1 次，每次400 mg，以0.9%氯化钠注射液250 ml稀释后缓慢滴注(20～40 滴/分)；（2）复方血栓通胶囊模拟剂口服，每次3 粒，每日3 次；阳性对照组：（1）复方血栓通胶囊口服，每次3 粒，每日3 次；（2）0.9%氯化钠注射液250 ml，静脉滴注(20～40 滴/分)，每日1 次。安慰剂组：（1）复方血栓通胶囊模拟剂口服，每次3 粒，每日3 次；（2）0.9%氯化钠注射液250 ml 静脉滴注(20～40 滴/分)，每日1 次。

治疗时间：30 d（2 个疗程），15 d 为1 个疗程，第1 疗程结束后停药3 d，然后进行第2 个疗程。疗前、疗后各行1 次眼底检查，治疗前、中、后各行1 次眼底血管荧光造影及视力检查。双眼发病者仅评价右眼。

1.4 疗效指标及评价标准

1.4.1 主要疗效指标及评价标准 眼底血管造影评价标准：视网膜循环时间=动脉开始充盈到静脉完全充盈的时间、以秒计算。

1.4.2 次要疗效指标及评价标准（1）视力检查评价标准：按照国际标准视力表1 分制进行记录；0.1 以下视力增加档次按以下方法计算：无光感、光感、手动、指数/33 cm、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1，增加2 行为有效，增加4 行及以上为显效；（2）眼底出血疗效评价标准：眼底镜检查以出血面积(PD)计算，PD 指视盘直径，观察精确度至1/5 直径。眼底出血大部分吸收（≥1/2）为显效；眼底出血部分吸收（1/3～1/2）为有效；眼底出血无变化或增多为无效；（3）无灌注区面积评价：无灌注区面积减少≥1/2 为显效；无灌注区面积减少1/3～1/2 为有效；无灌注区面积无变化或有新生血管生成为无效；（4）有无新生血管生成评价：对有无新生血管生成采用相应的统计学方法进行组内、组间差异性统计分析；（5）中医证候疗效评定标准：中医证候疗效=[（疗前总积分-疗后总积分）/疗前总积分]×100%。痊愈：临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥95%；显效：临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥70%；有效：临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%；无效：临床症状、体征无明显改善，甚或加重，证候积分减少不足30%。

1.4.3 不良事件轻重程度判断标准 轻度：受试者可忍受，不影响治疗，不需要特别处理，对受试者康复无影响。中度：受试者难以忍受，需要撤药中止试验或做特殊处理，对受试者康复有直接影响。重度：危及受试者生命，致死或致残，需立即撤药或做紧急处理。

1.5 统计学方法

采用SPSS16.0 统计学软件进行统计分析。对定量数据，以均数±标准差（±s）表示。2 组组间或组内治疗前后对比分析，先对变量分布进行正态检验。服从正态分布时，用成组t 检验或配对t 检验；非正态分布，用非参数统计方法。对定性数据，以频数表、百分率或构成比做描述性统计分析。2 组组间或组内治疗前后对比分析，用χ2检验、Fisher 精确概率法，BCVA 疗效为等级资料，选用秩和检验，3 组比较用Kruskal-Wallis 检验。两两比较用Mann-Whitney U 检验。当P＜0.05 时，认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者基线特征比较

本次临床试验共入组132 例受试者，试验组66例，阳性对照组33 例，安慰剂组33 例。其中脱落病例共6 例，总脱落率为4.55%。其中试验组1 例，占该组病例的1.52%；阳性对照组2 例，占该组病例的6.06%；安慰剂组3 例，占该组病例的9.09%。违背试验方案的共4 例，其中试验组3 例，占该组病例4.55%，包括合并用药违背试验方案1 例，超窗病例2 例；阳性对照组1 例，占该组病例的3.03%，为超窗病例。3 组受试者治疗前年龄、性别、病程等，比较均无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 视网膜循环时间疗效分析

治疗后3 组视网膜循环时间疗效比较（表1），差异无统计学意义(P＞0.05)；3 组视网膜循环时间改善比较，试验组和阳性对照组分别与安慰剂组比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)。

表1 各组治疗前后视网膜循环时间疗效（±s）

表1 各组治疗前后视网膜循环时间疗效（±s）

2.3 最佳矫正视力（BCVA）疗效分析

治疗后BCVA 疗效比较，3 组差异有统计学意义(χ2=12.425，P=0.002)。两两比较：阳性对照组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(Z=-2.975，P=0.003)，阳性对照组疗效优于安慰剂组；试验组与阳性对照组比较，差异无统计学意义(Z=-0.219,P=0.826)；试验组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(Z=-3.437，P=0.001)，试验组疗效优于安慰剂组。

矫正视力总有效率分析：试验组总有效率48.39%；对照组总有效率46.67%；安慰剂组总有效率13.33%。3 组比较，差异有统计学意义(χ2=11.304，P=0.004)。两两比较：阳性对照组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(χ2=7.937，P=0.005)，阳性对照组疗效优于安慰剂组；试验组与阳性对照组比较，差异无统计学意义(χ2=7.937，P=0.005)；试验组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(χ2=10.663，P=0.001)，试验组疗效优于安慰剂组（表2）。

表2 各组治疗后最佳矫正视力疗效比较[例数（%）]

2.4 眼底出血面积疗效分析

治疗后眼底出血面积疗效分析（表3），3 组比较，差异无统计学意义（χ2=1.395，P＞0.05）。眼底出血面积总有效率分析，差异无统计学意义（χ2=1.446，P＞0.05）。

表3 各组治疗前后眼底出血面积疗效比较[例数（%）]

2.5 无灌注区面积疗效分析

治疗后3 组无灌注区面积疗效比较（表4），差异无统计学意义（P＞0.05）；3 组无灌注区面积改善情况比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 各组治疗前后无灌注区面积疗效比较（±s）

表4 各组治疗前后无灌注区面积疗效比较（±s）

2.6 有无新生血管生成疗效分析

治疗后有无新生血管生成3 组比较，试验组有新生血管13.56%，阳性对照组10.34%，安慰剂组16.67%，比较无统计学意义（P＞0.05）。

2.7 中医证候疗效分析

3 组比较差异有统计学意义(χ2=15.366，P＜0.05)。两两比较：阳性对照组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(Z=-2.775，P=0.006)；试验组与阳性对照组比较，差异无统计学意义(Z=-0.652,P=0.514)；试验组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(Z=-3.952,P＜0.001)。

中医证候总有效率（表5），试验组总有效率64.52%；阳性对照组总有效率60.00%；安慰剂组总有效率23.33%；3 组比较差异有统计学意义(χ2=15.412，P＜0.05)。两两比较：阳性对照组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(χ2=6.861,P=0.009)，阳性对照组疗效优于安慰剂组；试验组与阳性对照组比较，差异无统计学意义(χ2=1.046,P=0.306)；试验组与安慰剂组比较，差异有统计学意义(χ2=15.305,P＜0.001)。

表5 各组治疗后中医证候疗效比较[例数（%）]

2.8 不良事件

治疗期间阳性对照组1 例发生轻度感冒，经研究者判定，与本研究药物无关，暂停药物1 周后感冒缓解继续用药至治疗结束。未见其它不良反应。

3 讨论

CRVO 是常见的视网膜血管疾病，临床特征为视网膜血流瘀滞而导致出血、渗出、水肿呈现急性视力下降。近年来随着高脂血症、糖尿病等代谢疾病的高发，中老年人的发病率逐渐升高，人群患病率约为0.7%～1.6%[5-6]。阻塞多发生在筛板或紧邻其后的视网膜中央静脉内，大多为血栓形成与视网膜中央动脉内的粥样斑块压迫，血管炎症及血液流变学异常有关[2]。近年来随着对CRVO 的深入研究，治疗方法有药物治疗、手术治疗、激光治疗等。

中医学将CRVO 归属“暴盲”“视瞻昏渺”等范畴，新版《中医眼科学》教材将其归为“络损暴盲”的范畴[4]。《银海指南·肾经主病》提出其病可因“属相火上浮，水不能制”的见解。本病是多种原因致眼底脉道瘀阻、损伤而血溢脉外。可因情志郁结，肝失条达，气滞血瘀，血溢脉外，蒙蔽神光；或因年老体弱，阴气渐衰，劳视竭思，房劳过度，暗耗精血，阴虚阳亢，气血逆乱，血不循经，溢于目内；或因嗜食烟酒，辛辣厚味，痰热内生，上扰目窍，血脉瘀阻而成。中医药在治疗本病尚有一定优势。彭清华[7]曾报道散血明目片口服治疗血瘀型视网膜分支静脉阻塞在视网膜循环时间、血液流变学指标，促进眼底出血吸收以及中医证候的改善方面疗效明显。注射用血塞通（冻干）其主要成分由三七总皂苷组成，三七总皂苷是三七的主要生理活性成分。三七为五加科人参属植物的干燥根，性甘，微苦，温，具有活血化淤、消肿止痛、滋补强壮的功效。故注射用血塞通（冻干）功能主治为活血祛瘀，通脉活络。本次研究中，注射用血塞通（冻干）治疗视网膜中央静脉阻塞（瘀血阻滞证）疗效与对照药相当，且均优于安慰剂，在矫正患者视力、改善中医证候上，注射用血塞通（冻干）疗效明显；而在改善眼底出血面积、无灌注区面积以及有无新生血管生成疗效方面，3 组比较，差异无统计学意义，考虑本试验治疗疗程较短，病例数较少，未能观察到明显的改善情况，若延长观察时间或增加病例数可能会有更好的结果。且因CRVO 眼底出血面积及无灌注区面积个体差异较大，依据眼底特征不易细分，因此纳入标准差异较大，此因素可能会影响疗效判定，在今后的临床试验中我们会进一步改进。

综上，在治疗视网膜中央静脉阻塞（瘀血阻滞证）的临床治疗中，注射用血塞通（冻干）疗效确切，且临床使用安全，临床不良反应为轻度不良反应，无严重的不良事件发生。具有较好的临床应用前景。