李文娜

摘 要：转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）是一种多效性细胞调节因子，可调节细胞生长，凋亡，分化，粘附，迁移，细胞外基质产生，免疫功能，造血功能，血管生成，伤口修复，哺乳动物胚胎发生和器官发生，伤口愈合和炎症等多种生物学过程。TGF-β在免疫调节和协调随后的愈合反应中起关键作用，它是免疫应答过程中释放的首批细胞因子之一，在巨噬细胞和其他免疫细胞的激活和随后的去活化中发挥强大的免疫调节作用。目前已经发现TGF-β在哺乳动物的免疫系统发挥着双重作用，同时也观察到鱼类中的TGF-β与哺乳动物中的TGF-β有相似的双极性质。本篇文章重点讲述鱼类中的TGF-β在其免疫系统中的调控作用。

关键词：转化生长因子β，鱼类，免疫系统

介绍

TGF-β是通过激活无活性潜伏的TGF-β来释放有活性成熟的TGF-β来发挥作用的，活性TGF-β将通过Smad信号转导途径来进一步发挥其功能[1]。到目前为止，TGF-β因其在免疫调节系统中的重要作用而越来越受欢迎，它是宿主防御的关键调节因子，在先天性和适应性免疫途径中对免疫功能调节起着重要作用，同时还能协调后续的治愈反应。早期的研究证明了TGF-β在免疫应答中的重要抑制功能，但最近许多研究揭示了TGF-β在免疫系统调节和炎症反应中是具有促进作用的[2]。

鱼类中的TGF-β超家族成员

硬骨鱼类作为原始的非哺乳类脊椎动物，具有先天和适应性免疫防御系统。已经利用分子克隆和结构分析方法证明了在几种鱼类中存在三种不同的TGF-β同种型和其他TGF-β超家族成员。TGF-β1存在于虹鳟（Oncorhynchus mykiss），杂交条纹鲈鱼（Morone saxatilis ×Morone chrysops），鲤鱼（Cyprinus carpio），鲷鱼（Sparus aurata），鲽鱼（Pleuronectes platessa），金鱼（Carassius aurata），斑马鱼（Danio rerio）和草鱼（Ctenopharyngodon idella）[3]。TGF-β2在鯉鱼（C. carpio）中能够克隆出来[4]。TGF-β3克隆于西伯利亚鲟（Acipenser baeri），虹鳟（O. mykiss）和欧洲鳗（Anguilla anguilla）[5]。TGF-β超家族的其他成员也被克隆于不同的鱼类中，例如，金鱼（C. aurata）中克隆出的激活素（A，Β）基因[6]，斑马鱼（D. rerio）中的骨形态发生蛋白的发现等[7]。

鱼类TGF-β在其免疫系统的功能

TGF-β在体外和体内抑制炎症过程可能是通过干扰IL-1b的表达和炎症反应中的信号传导，这突出了TGF-β1在控制鱼类炎症中也是有可能的。与哺乳动物一样，鱼类TGF-β也可以作为免疫抑制介质发挥作用。例如，草鱼TGF-β显着降低草鱼头肾白细胞（HKLs）的生存能力，诱导外周血淋巴细胞增殖，对脂多糖（LPS）诱导的单核细胞/巨噬细胞中某些促炎因子的mRNA表达发挥的是抑制作用[8]。金鱼rTGF-β可以诱导金鱼成纤维细胞系（CCL71）的增殖，同时rTGF-β还可以下调重组肿瘤坏死因子-α（TNF-α）激活的巨噬细胞的一氧化氮反应，并且在用LPS和TNF-α激活巨噬细胞后其表达也是增加的[9]。鲷鱼TGF-β以剂量依赖性方式诱导头肾和血液白细胞迁移，但是当LPS引发白细胞增多时，鲷鱼TGF-β阻断白细胞迁移活动[3]。文昌鱼TGF-β具有双重作用，能够诱导未活化的RAW264.7细胞的迁移，但会抑制LPS活化的RAW264.7细胞的迁移[2]。鲤鱼TGF-β1能够诱导外周血白细胞增殖，同时也能抑制LPS刺激的外周血白细胞的增殖[10]。

展望

TGF-β是控制复杂免疫调节的中心分子开关，其可以作为促炎细胞因子扩增炎症反应，并在炎症结束时作为终止信号关闭炎症反应。鱼类中TGF-β的发现有助于确定鱼类TGF-β免疫调节的精确细胞和分子机制，对未来探索靶向这种多效细胞信号传导途径，以及治疗病原性免疫疾病的疗法提供有价值的线索。除此之外，分子克隆已证明在无脊椎动物如海绵，节肢动物和文昌鱼中存在TGF-β分子，但对它们在无脊椎动物的免疫和炎症反应中的功能知之甚少。今后还需进一步研究其在无脊椎动物免疫系统的调控功能。

参考文献：

[1]Lifshitz， V. and D. Frenkel， Tgf-β. 2013： p. 1647-1653.

[2]Wang， S.， et al.， Structural and functional characterization of a TGFbeta molecule from amphioxus reveals an ancient origin of both immune-enhancing and -inhibitory functions. Dev Comp Immunol， 2014. 45（2）： p. 219-26.

[3]Cai， Z.， et al.， Bipolar properties of red seabream （Pagrus major） transforming growth factor-beta in induction of the leucocytes migration. Fish Shellfish Immunol， 2010. 28（4）： p. 695-700.

[4]Sumathy， K.， K.V. Desai， and P. Kondaiah， Isolation of Transforming Growth Factor-β2 cDNA from a fish， Cyprinus carpio by RT-PCR. Gene， 1997. 191（1）： p. 103-107.

[5]Laing， K.J.， et al.， TGF-β3 exists in bony fish. Veterinary Immunology and Immunopathology， 1999. 72（1）： p. 45-53.

[6]Ge， W.， et al.， Cloning and Sequencing of Goldfish Activin Subunit Genes： Strong Structural Conservation during Vertebrate Evolution. Biochemical and Biophysical Research Communications， 1993. 193（2）： p. 711-717.

[7]Martínez-Barberá， J.P.， et al.， Cloning and expression of three members of the zebrafish Bmp family： Bmp2a， Bmp2b and Bmp4. Gene， 1997. 198（1）： p. 53-59.

[8]Wang， X.， et al.， Grass carp TGF-β1 impairs IL-1β signaling in the inflammatory responses： Evidence for the potential of TGF-β1 to antagonize inflammation in fish. Developmental & Comparative Immunology， 2016. 59： p. 121-127.

[9]Haddad， G.， et al.， Molecular and functional characterization of goldfish （Carassius auratus L.） transforming growth factor beta. Dev Comp Immunol， 2008. 32（6）： p. 654-63.

[10]Zhan， Y. and K. Jimmy， Molecular isolation and characterisation of carp transforming growth factor β1 from activated leucocytes. Fish & Shellfish Immunology， 2000. 10（4）： p. 309-318.