杨明，冯彦林，冼伟均，鲁胜男，王颖，李雯，黄克敏

0 引言

弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma,NHL）中最常见的类型，是一组具有明显异质性的淋巴系统恶性肿瘤[1]。DLBCL是成人淋巴瘤中最常见的一种类型，国际预后指数（international prognostic index,IPI）评分已广泛用于DLBCL的预后评估，但是在利妥昔单抗时代，IPI预后价值显著降低[2]。早年在日本的一项多中心回顾性研究发现，CD5（+）者约占DLBCL的10%左右，且预后不良，故2008年WHO淋巴造血系统肿瘤分类中推荐将原发CD5（+）的DLBCL作为一个独立免疫学类型。18F-FDG PET/CT显像是目前淋巴瘤诊断和分期最有效的影像学方法[3]，但对于淋巴瘤18F-FDG PET/CT半定量指标最大标准化摄取值（SUVmax）和DLBCL预后方面的关系仍存在争议。本研究回顾性分析55例初治的DLBCL患者的临床资料，应用18F-FDG PET/CT Deauville 5分法[4]标准评估治疗效果，从而分析不同CD5表达对DLBCL患者化疗疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料

入组标准：选取2014年1月1日—2015年12月31日在本院初治患者60例。所有患者经过穿刺或切取活检，病理诊断参照2008年血液淋巴瘤诊断标准，确诊为DLBCL，并有免疫组织化学报告；分期标准采用Ann Arbor临床分期系统。所有患者化疗前行18F-FDG PET/CT显像，初始化疗方案为R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）；化疗3～4程期间及化疗结束后6～8周分别行PET/CT显像检查评估疗效；全疗程化疗结束后6～24月，行PET/CT显像监测复发和随访，每例患者显像次数≥3次，55例患者共行218次扫描。排除标准：（1）淋巴瘤病灶已切除，PET/CT未发现阳性病灶；（2）同时并发其他恶性肿瘤；（3）临床资料不完整。入组60例患者中2例术后显像未探查到淋巴瘤病灶、1例同时并发肺癌、2例失访，均予以剔除，剩余55例患者临床及随访资料完备，进行回顾性分析，其中男27例、女28例，年龄27～77岁，中位年龄56.8岁。

1.2 PET/CT图像采集

18F-FDG由广东原子高科同位素医药有限公司提供，放化纯度＞95%。所有受检者禁食6 h以上，空腹血糖≤10.0 mmol/L，化疗后显像患者空腹血糖≤8.0 mmol/L，按5.18 MBq/kg计算剂量并静脉注射，平静休息60～90 min，显像前排尿，取仰卧位，扫描范围从颅顶至股骨上段。PET/CT设备为Philips Gemini Ⅱ，配备2排螺旋CT，PET系统视野中心空间分辨率为4.8 mm，CT扫描条件120 kV，200 Ma，0.75秒/转，层厚7.5 mm，螺距1.0。PET图像以全身3D采集，9～10个床位，3分钟/床位，轴向视野180 mm，相邻床位间重叠50%。PET数据采用三维行处理最大似然算法（3D-RAMLA）重建，并用CT数据进行非均匀衰减校正。

1.3 PET/CT图像分析

所有PET/CT图像均由两名有诊断经验的核医学医师共同阅片。应用感兴趣区（ROI）技术测量SUVmax，如果PET/CT显像阳性，选取摄取程度最高部位的SUVmax；如果PET/CT阴性，选择治疗前FDG高代谢部位测量SUVmax。采用Deauville 5分法（5-PS）标准评估疗效，病灶摄取FDG程度和纵隔血池、肝本底比较，1分为无摄取，2分为摄取程度低于纵隔，3分为介于纵隔和肝本底之间，4分为高于肝本底（小于3倍），5分为明显高于肝本底（大于3倍）或出现新病灶。参考Lugano分类[5]，将化疗3～4周期和化疗结束后随访阶段的PET/CT结果分为3个等级:（1）5分法评分为1～3分，PET/CT示完全代谢反应（complete metabolic response,CMR），考虑为完全缓解；（2）5分法评分为4～5分，与基线比较，FDG摄取程度下降，PET/CT示部分代谢反应（partial metabolic response,PMR），考虑为部分缓解或病变残留；（3）5分法评分为4～5分，与基线比较，FDG摄取程度无明显变化甚至上升，PET/CT示无代谢反应（no metabolic response,NMR）或疾病代谢进展（progressive metabolic disease,PMD），考虑为治疗无效或疾病进展。依据5分法评分，评估结果为CMR，则提示为疗效好或治愈；评估结果为PMR或NMR甚至PMD，则提示为疗效差或复发。

1.4 随访

应用18F-FDG PET/CT显像随访，随访时间从首次PET/CT或病理确诊时间开始。按照中国DLBCL诊断和治疗指南（2013版），治疗结束后第一年，每三月随访一次PET/CT，治疗结束后第二年，每半年随访一次PET/CT。随访截止日期为2018年4月31日，随访时间29月，中位随访时间13.4月。2例失访，已剔除，6例死亡，提前结束随访。

1.5 统计学方法

采用SPSS21.0统计软件分析SUVmax用中位数和均数±标准差表示，检验水准α=0.05。55例患者分成CD5（+）组、CD5（-）组，应用Pearson卡方检验，比较不同CD5表达在各临床病理因素中的差异；应用Pearson卡方检验评价CD5（+）和CD5（-）在化疗效果的差异；应用Logistic回归分析观察各临床病理因素是否为影响化疗疗效的独立因素，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 CD5表达和临床病理因素的关系

CD5（+）组患者16例、CD5（-）组患者39例，两组间年龄、性别、SUVmax比较差异无统计学意义（χ2=2.623、0.007、1.623，P=0.105、0.931、0.203）；在Ann Arbor分期、有无B症状、侵犯部位、LDH、IPI评分差异有统计学意义，见表1。

2.2 影响化疗疗效的多因素统计分析

DLBCL患者化疗结束至随访结束，PET/CT显像评估疗效好的一组治疗前SUVmax为22.1±8.4，疗效差的一组治疗前SUVmax为18.6±10.3。CD5（+）组9例患者治疗后评估为NMR或PMD、2例患者评估为PMR，视为疗效差，5例评估为CMR。CD5（-）组中3例患者评估为NMR或PMD、10例评估为PMR，视为疗效差，26例评估为CMR，视为疗效好。DLBLC患者CD5（-）表达组化疗效果好于CD5（+）表达组（χ2=5.786,P=0.018），预后明显好于CD5（+），差异有统计学意义，见表2，典型图像见图1、2。Logistic回归分析显示，年龄、性别、SUVmax都不是影响化疗疗效的独立因素（χ2=3.850、1.442、1.809，P=0.050、0.230、0.179），而Ann Arbor分期、有无B症状、侵犯部位、LDH、IPI评分则是影响化疗疗效的独立因素，见表3。

3 讨论

DLBCL患者常伴有局部或全身症状，大部分患者在疾病确诊时处于临床Ⅲ期或Ⅳ期[6]，病情常表现为迅速进展型。病灶局限的早期患者，通过联合治疗可达到治愈，但进展期患者疗效则显著降低，因此DLBCL患者早期正确的诊断和分期对于提高治愈率尤为重要。

表2 CD5表达与化疗疗效的关系Table 2 Relation between CD5 expression and therapeutic effect

表3 影响DLBCL患者疗效的Logistic多因素分析Table 3 Logistic multi-factor analysis of influence factors for therapeutic effects of DLBCL patients

图1 DLBCL患者化疗后疾病代谢进展典型病例PET/CT图Figure 1 PET/CT image of progressive metabolic disease(PMD) in typical DLBCL patient after chemotherapy

图2 DLBCL患者化疗后完全代谢反应典型病例PET/CT图Figure 2 PET/CT image of complete metabolic response(CMR) in typical DLBCL patient after chemotherapy

MyLam等[7]回顾性分析了430例DLBCL患者化疗后2～16周内行PET/CT复查，结果显示，治疗后PET/CT结果阳性的患者2年PFS率及OS率均明显低于治疗后PET/CT结果阴性或不确定的患者，治疗后PET/CT的结果可预测患者的预后及生存情况，且阳性结果提示患者预后不良。Xie等[8]认为SUVmax和无疾病进展生存期（progression free survival,PFS）呈负相关。应志涛等[9]认为DLBCL患者接受规范的一线治疗后PET/CT阴性及轻度代谢患者的预后相对较好，而治疗后PET/CT阳性患者预后相对较差。目前，SUVmax作为反映FDG代谢程度的一种半定量方法，受显像时间、剂量和血糖水平等多重因素影响，且DLBCL患者大部分有多个病灶。本研究结果显示，SUVmax值高低不是影响化疗效果的独立因素。分析原因，可能是靶病灶的选择尚无指南或共识一类的标准。活检部位或手术切除的病灶并非全部由PET/CT引导完成，肿瘤负荷最大或最明显的病灶可能已被清除，也可能是活检的病灶并非PET/CT摄取最显著的病灶，病理和靶病灶SUVmax并非来自同一病灶，影响了彼此的关联性。有研究证实了最大标准摄取值减少率（ΔSUVmax）的应用价值，朱璐婷等[10]认为ΔSUVmax可以作为DLBCL患者预后的独立影响因素，但ΔSUVmax最佳界值点各文献报道不一，成像协议、投照条件及阅片医师一致性仍然可能对该值存在影响。尽管SUVmax在本研究中对DLBCL预后的指导价值有限，但Deauville 5分法在DLBCL全疗程疗效评估的广泛使用已经获得了一致认可，在霍奇金淋巴瘤（Hodgkin's disease,HD）、DLBCL和滤泡性淋巴瘤患者中，不同观察者应用Deauville标准评估后均具有很好的一致性[11]。2014年恶性淋巴瘤影像工作小组国际会议专家共识推荐Deauville标准作为DLBCL疗效评判标准。秦文琼等[12]认为国际协作项目标准（IHPC）和Deauville标准均可用于疗效评价和预后评估，Deauville标准在一定程度上优于IHPC。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2016年第2版）指出对于DLBCL基本同意推荐进行中期PET/CT，Deauville标准是淋巴瘤治疗结束后疗效评估的重要工具，尤其是HD和DLBCL患者，可以鉴别残存肿块为纤维化或仍有存活肿瘤组织[13]。Fuertes等[14]利用5-PS法分析中期PET/CT结果，＜3分的患者5年PFS和OS分别为79%和92%，≥4分的患者5年PFS和OS均为50%。目前DLBCL患者治疗结束后再分期的最佳时机仍不明确，国内专家组推荐化疗结束后等待6～8周、放疗结束后等待8～12周，再行PET/CT检查[3]。由于使用Deauville 5分法是基于病灶、肝脏、纵隔的SUVmax，因此PET/CT显像需要统一基线条件，从而得到更准确的疗效评估。本研究还发现SUVmax值变化和不同CD5表达间无关，可能和病例数偏少、靶病灶选择等因素有关，在今后的研究中将会继续寻找其中的规律。

CD5 抗原由9 0%正常成熟T 淋巴细胞和10%～20%外周B淋巴细胞表达，是一种跨膜糖蛋白。IPI评分是最早用于判断侵袭性淋巴瘤预后的临床工具，包括年龄、行为状态、Ann Arbor分期、侵犯部位、LDH，本研究发现CD5（+）的DLBCL患者大多数分期较晚、存在B症状，且多数侵犯结外脏器或组织，IPI评分≥2分，这和宋腾等[15]报道一致。CD5（+）DLBCL患者以老年人和女性高发，但本研究中57岁以上CD5（+）者13例（13/55），57岁以下者CD5（+）3例（3/55），年龄和性别差异无统计学意义，和文献报道结果不同，分析原因可能是样本例数偏少所致。Tzankov等[16]报道CD5（+）DLBCL患者预后明显差于CD5（-）患者，我国的文献也报道CD5（+）DLBCL患者的5年生存率和无疾病进展生存率分别为33.1%和14.6%，均显著低于CD5（-）的患者[17]。本研究通过对55例患者化疗疗效的评估发现，CD5（+）的DLBCL患者化疗后CMR者5例（5/55），明显少于CD5（-）患者（26/55），差异有统计学意义。基于本次研究结果，判断CD5（+）DLBCL患者预后更差，这和上述国内外的研究结果一致。

利妥昔单抗的出现改善了DLBCL患者的生存率，Hyo等[18]研究认为，利妥昔单抗能将CD5（-）DLBCL患者的2年总体生存率（OS）由70%明显提高至84%，但对CD5（+）DLBCL患者，利妥昔单抗并未能明显提高OS。Miyazaki等[19]研究CD5（+）的DLBCL患者接受单纯化疗和接受利妥昔单抗联合化疗，其完全缓解率（CR）分别为66%和80%，OS分别为54%和70%，差异均有统计学意义。但利妥昔单抗不能降低中枢神经系统（CNS）侵犯的复发率，因此CD5（+）的DLBCL患者需要更加有效的针对CNS的预防或治疗方法。本研究中55例患者出现5例CNS侵犯，病例数较少，因此未作有关方面深入的研究。

有关CD5（+）的DLBCL发病机制，研究人员利用动物模型证实T细胞或B细胞中CD5的高表达能使识别后的T或B细胞受体介导的激活阈值升高，从而使这些细胞逃避自身免疫。但是CD5（+）淋巴细胞的扩增可能是有害的，在肿瘤性T细胞中，CD5的表达使淋巴细胞耐受，从而不能识别和消除恶性细胞。CD5（+）细胞还可能通过分泌白介素-10（IL-10）等因子，避免自身免疫的出现，分泌IL-10的B细胞也能够阻止抗肿瘤的免疫反应[20]。

综上所述，CD5（+）作为DLBCL的一种亚型，其对DLBCL患者预后的影响已较为明确，利妥昔单抗的出现为CD5（+）的DLBCL患者延长了生存时间，但其他面临的问题仍然还在解决中。临床诊治淋巴瘤时，用PET/CT评估DLBCL患者化疗疗效的优势不言而喻，但靶病灶的选择是SUVmax发挥作用的掣肘因素，因此在以后的研究中，如何制定选择靶病灶的标准，一定程度上也会影响DLBCL患者的预后评估。