杜 鹏，卢 伟，杨 剑，蒋富强，杨 超，马军朋

(中国人民解放军总医院第六医学中心介入医学科，北京 100048)

图1 患者男，55岁，原发性HCC A.125I粒子植入术前增强CT示癌栓完全阻塞门静脉右支； B.采用TPS制定术前植入计划； C.体积剂量直方图直观显示靶区肿瘤体积与所接受剂量的关系

肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)是临床常见恶性肿瘤之一，起病隐匿，多数患者就诊时已属晚期。影响HCC患者预后因素较多，肝内血管侵犯是其中最重要者[1]。门静脉癌栓在HCC患者中发病率约为62.2%～90.2%[2]，可引起门静脉高压及其继发并发症，严重影响肝脏血流灌注，致使癌灶肝内播散概率增高，未经治疗的HCC合并门静脉癌栓患者平均生存期仅为3个月左右[3]。HCC患者中，肝静脉癌栓发病率相对较低，约1.4%～4.9%[4]，可延伸至下腔静脉或右心房，引起下腔静脉梗阻及继发心脏疾病。本研究探讨CT引导下经皮穿刺放射性125I粒子植入治疗HCC合并静脉癌栓的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2014年12月—2016年1月我院收治的10例合并肝内血管侵犯的HCC患者，男8例，女2例，年龄35～66岁，中位年龄54岁。其中门静脉癌栓8例(Ⅰ型1例、Ⅱ型4例、Ⅲ型3例)[5]，肝静脉癌栓2例，接受125I粒子植入治疗；术前肝内病灶曾接受TACE、射频消融(radiofrequency ablation， RFA)、微波消融(microwave ablation， MWA)治疗中的至少1项，其中2例术前曾接受肝部分切除术，但血管内癌栓未控制。纳入标准：①经病理检查证实和/或临床综合确诊为HCC合并静脉癌栓；②无广泛肝外转移病灶；③肝功能分级为Child A或B级；④卡式评分(Karnofsky performance status， KPS)≥60分；⑤无出血倾向。排除标准：①高龄(年龄>80岁)患者；②合并其他重要脏器疾病(如呼吸衰竭)，无法耐受125I粒子植入治疗；③无安全穿刺路径。

1.2 仪器与方法 采用Philips Brilliance 16层大孔径螺旋CT机引导125I粒子植入。放射性125I粒子活度为0.7～0.8 mCi，直径0.80 mm，长度4.50 mm，半衰期60.10天，组织半价层2.00 cm，铅半价层0.025 mm。术前7天内行肝脏CT增强扫描(图1A、2A)，并完善血常规及肝功能检查。采用放射治疗计划系统(treatment planning system， TPS)制定粒子植入计划(图1B)，并计算癌栓周边匹配剂量(match peripheral dose, MPD)及植入粒子数量。术中根据术前计划选取适当体位，先行肝脏CT增强扫描，选定穿刺路径并评估穿刺风险，必要时修正术前计划。术后通过TPS进行剂量验证(图1C)，采用体积剂量直方图计算90%靶区体积剂量(dose of 90% target volume， D90)、100%靶区体积剂量(dose of 100% target volume， D100)、90%处方剂量体积百分比(volume percent of 90% prescribed dose，V90)、100%处方剂量体积百分比(volume percent of 100% prescribed dose， V100)及靶区体积和处方剂量等剂量线的体积比(target volume rate， TVR)；必要时进行粒子补种。

图2 患者男，54岁，原发性HCC A.125I粒子植入术前增强CT示门静脉左支明显增粗，被癌栓填充； B.针对门静脉左支癌栓行单排粒子植入； C.术后6个月复查增强CT示粒子明显聚集，疗效评价为CR； D.术后9个月复查增强MRI示门静脉左支血流部分再通

穿刺及粒子植入时遵循以下原则：①穿刺门静脉主干及一级分支癌栓时注意避开肝动脉；②应经过部分肝实质，切勿直接穿刺血管裸区；③尽量沿血管长轴穿刺及布源，粒子间距0.5～1.0 cm；④根据癌栓大小酌情选择单排或多排粒子植入(图2B)；⑤待所有粒子植入完毕后同时拔出粒子植入针；⑥如针道出血较多，可采用血凝酶或明胶海绵局部止血。

术后嘱患者卧床4～6 h；术后2 h后如无明显不适可进流食。术后3天、1周行血常规及肝功能检查，无特殊情况术后不给予止血、护肝等药物治疗。

1.3 疗效评估 术后进行随访，随访终点为患者死亡或失访。分别于术后2、4、6个月行肝脏增强CT检查，此后每隔3个月复查增强CT或MRI。由2名资深影像学医师独立判读检查结果，有分歧时经协商达成一致；根据修订后的实体瘤疗效评价(response evaluation criteria in solid tumors, RECIST)标准[6]评估125I粒子植入对血管内癌栓的疗效：完全缓解(complete response， CR)，癌栓完全消失；部分缓解(partial response, PR)，癌栓体积缩小≥30%；疾病进展(progressive disease, PD)，癌栓体积增大≥20%或出现新的癌栓；疾病稳定(stable disease, SD)，癌栓体积缩小<30%或增大<20%。分别计算术后6个月治疗有效率及疾病控制率，治疗有效率(%)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率=(CR+PR+SD)/总例数×100%。

1.4 安全性评价 根据放射肿瘤协作组(Radiation Therapy Oncology Group， RTOG)制定的急晚期放射性损伤分级标准[7]评估放射性损伤；以美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)制定的常见不良反应事件评价标准(common terminology criteria for adverse events, CTCAE)评估手术并发症。

1.5 统计学分析 采用SPSS 17.0统计分析软件。计量资料以±s表示，术前与术后3天血常规及肝功能检查指标比较采用配对样本t检验。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，分别计算患者生存期(自粒子植入之日起至随访结束)及术后1、2年生存率。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

10例均顺利完成125I粒子植入治疗，每例植入粒子15～36枚，MPD为100～120 Gy。术后剂量验证显示V90为85.43%～98.21%，V100为75.21%～96.32%，D90为85.42～110.65 Gy，D100为77.22～103.90 Gy，TVR为1.30～1.95。其中9例V90>90.00%，7例V100>95.00%。1例因术后2个月随访时癌栓明显增大而接受1次粒子补种。

2.1 癌栓治疗效果 术后2个月随访，10例中PR 5例、SD 4例、PD 1例，无CR者；术后4个月随访，CR 3例、PR 4例、SD 3例，无PD者；术后6个月随访，CR 4例(图2C)、PR 5例、SD 1例，亦无PD者。术后6个月治疗有效率为90.00%(9/10)，疾病控制率达100%(10/10)。6个月后随访癌栓均未复发,1例门静脉部分再通(图2D)。

2.2 生存情况 截至随访结束无失访者。患者术后生存期为8～36个月，中位生存时间18.00个月[95%CI(11.80，24.20)]。3例死于肝衰竭，2例死于肝外多发转移，1例死于消化道出血，其余4例死于肿瘤终末期呼吸循环衰竭。生存曲线(图3)分析显示，患者术后1年生存率为70.00%，术后2年生存率为40.00%。

图3 10例HCC合并静脉癌栓患者125I粒子植入术后生存曲线

2.3 放射性损伤及手术并发症 术后3天外周血白细胞、红细胞、血小板及胆红素、转氨酶与术前相比差异均无统计学意义(P均>0.05)；3例术后3天出现轻度转氨酶升高，未特殊处理，1周内恢复正常。术中2例出现1级肝出血，2例出现2级肝区疼痛；术后2例出现轻度恶心、食欲下降。2例随访发现有粒子随血流迁移至肝内，自述无任何不适。本组中无大出血、胆瘘、胰瘘、肝衰竭等严重并发症发生，无急晚期放射性损伤。

3 讨论

近年来，随着医学技术不断进步，临床已可很好地控制大部分原发性HCC肝内病灶，但血管内侵犯始终是较为棘手的问题。进展期HCC常累及肝内血管，门静脉癌栓最为常见，如不能有效控制，可阻塞门静脉血流导致门静脉高压，并降低肝实质血流灌注，使肝脏功能进一步恶化，影响对于肝内病灶的治疗，且使得癌灶肝内播散风险大增，严重影响患者生存时间及生存质量。肝静脉或下腔静脉癌栓相对少见，但不加以控制亦可引发下腔静脉回流障碍、下肢水肿等并发症；如癌栓脱落进入心脏，可继发肺动脉栓塞，危及患者生命。

目前治疗血管内癌栓的常见方法主要包括外科手术、消融术、化疗栓塞术及放射治疗等[7-8]，均难以达到理想疗效。放射性粒子植入术属近距离放射治疗，常用125I粒子，已广泛用于治疗实体肿瘤[9-10]，并获良好效果。有学者[11-14]将125I粒子单独或联合其他方法用于治疗肝癌合并门静脉癌栓，效果良好。与传统外放射治疗相比，125I粒子植入具有以下优势：①近源处剂量高，离源越远剂量越低；理论上，只要靶区内的放射剂量足够高，任何类型肿瘤都是可控的；根据单个粒子源剂量与距离的分布特点，通过TPS制定术前计划，有利于在使靶区达到处方剂量的同时尽量减少对周围正常组织的影响，避免出现严重急晚期放射性损伤；②具有高适形性及高精确度；借助于TPS及现代影像学引导方式，可根据肿瘤形状使粒子在靶区内合理排列，达到靶区内外剂量学最佳分布；粒子植入肿瘤内后不受呼吸运动影响，可实现高度精确照射；③为低剂量持续照射，有效照射时间可达3个半衰期以上，在放射生物学效应方面具有明显优势。

近年来，有学者采用粒子支架治疗门静脉癌栓，可在开通门静脉的同时对癌栓进行照射，获得满意疗效[15]；但对多分支癌栓或无法开通的血管，粒子支架无法发挥其优势。经皮穿刺粒子植入可多针、多角度植入放射性粒子，对非血管裸区癌栓均可进行照射，并可通过TPS较为精确地计算放射剂量。本组10例术后6个月癌栓治疗有效率为90.00%(9/10)，疾病控制率达100%(10/10)。一般情况下，如癌栓不能得到有效控制，HCC患者生存期将明显缩短。本组术后患者生存期为8～36个月，1年生存率为70.00%，2年生存率为40.00%，高于既往研究[16-17]报道，表明在肝内病灶治疗基础上，积极有效地处置血管内癌栓，可有效延长患者生命。本组部分患者在粒子植入后出现轻度肝功能异常，但在短时间内自行恢复，无急晚期放射性损伤，表明125I粒子所产生的照射剂量对于正常肝组织影响较小；2例术中出现少量肝出血，可能与穿刺过程中肝内小血管损伤有关。本组未发生严重手术相关不良事件，表明该项技术总体上较为安全。

总之，经皮穿刺放射性125I粒子植入可有效治疗HCC合并静脉癌栓，且相对安全。但本研究样本量小，需大样本、前瞻性随机对照研究结果加以验证。