韩天乐

摘要：本文主要总结了水通道蛋白4在视神经脊髓炎疾病发病、诊断及治疗中的作用。

关键词：视神经脊髓炎 水通道蛋白4

多发性硬化（MS）、视神经脊髓炎（NMO）均是自身免疫造成的中枢神经系统脱髓鞘性病变。自从水通道蛋白4（AQP4）在中枢神经系统的作用被发现后，根据是否检测到病变中AQP4的缺失及AQP4抗体（AQP4-IgG）才将NMO与MS区别出来。2015年国际NMO诊断小组将NMO一词扩展到视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorders，NMOSD），并分为AQP4-IgG阳性NMOSD和AQP4-IgG阴性NMOSD。虽然AQP4在多发性硬化，BALO同心圆硬化的发病中也其作用，但AQP4对NMOSD仍具有高度特异性。现在AQP4-IgG在NMOSD的发病机制、诊断、治疗中所起的作用越来越被人们重视。

一、水通道蛋白4简介

水通道蛋白（AQPs）是广泛存在于人体组织的主要转运水分子通过细胞膜的双向水通道，具有十三种亚型。目前AQPs在临床中应用广泛，比如有研究表明AQP3和AQP4与胃炎可能具有相关性[1]；AQP1胸腔积液鉴别恶性与结核性胸腔积液等[2]。AQP4由六个跨膜的螺旋结构组成，广泛存在于中枢神经组织，特别是在脑实质与脑室及蛛网膜下腔中脑脊液间的界面处，介导脑组织中的水分子转运。AQP4在脑水肿中，具有双面作用，促进缺水或中毒性细胞性水肿，消除血管源性和间质性水肿消除多余的脑积液。研究表明AQP4与AQP1不光参与了我们熟知的视神经脊髓炎、脑水肿，还参与了阿尔兹海默症、帕金森疾病、脑胶质瘤的发生。[3]

二、AQP4在NMOSD发病中所起的作用

AQP4-IgG作为NMOSD的高度特异性抗体，在NMOSD的发病机制中起主导作用。AQP4在中枢主要发挥着保持脑脊液、血液、脑组织间水分子与渗透压的平衡，也在血脑屏障中骑着作用。AQP4-IgG由外周中浆细胞产生，可通过血脑屏障，选择性的与星形胶质细胞足突上的靶细胞产生自身免疫反应，激发了补体的激活，引起了炎症放大放应，募集炎症细胞，释放炎症介质，导致血脑屏障的破坏，补体依赖性与抗体依赖性细胞毒反应的发生，最终引起了NMOSD的病理改变，即小胶质细胞激活，星形细胞、少突胶质细胞死亡，轴索变性，神经细胞脱髓鞘等[2]。

虽然AQP4-IgG对于NMOSD的发生，诊治起着至关重要的地位，但是临床上仍有许多患者符合NMOSD的临床症状诊断和影像学诊断但AQP4-IgG阴性。对于AQP4-IgG阴性NMOSD，目前发病机制并不明确，但研究表明AQP1抗体，MOG抗体，CV2/CMRP5抗体可能发挥着作用。[4]

三、AQP4在NMOSD诊断中所起的作用

众所周知，2015年国际NMO诊断小组制定了新的NMOSD诊断标准，着重强调了AQP4的诊断特异性，并推荐细胞转染免疫荧光法检测该抗体，其敏感性為70%，特异性为90%以上。然而也有许多报道表明，其他一些疾病中也可检测到AQP4-IgG，比如在结核性胸膜炎，梅毒螺旋体感染及疑似朊病毒感染患者体内，也有甚者，抗体滴度高于NMOSD。因此，由于AQP4-IgG阴性NMOSD及其他上述疾病的存在，我们需重视AQP4-IgG在诊断中的作用，但不可忽略临床表现与影像学的作用。

四、AQP4在NMOSD治疗中所起的作用

目前临床上对NMOSD的治疗主要是急性炎症期抑制炎症，主要是糖皮质激素冲击疗法，免疫球蛋白注射，血浆置换；缓解期降低疾病的复发，较为成熟的是硫唑嘌呤和麦考酚酸莫酯抑制免疫反应。

针对AQP4-IgG在NMOSD的重要地位，针对阻断AQP4免疫反应的治疗方法正如火如荼展开。已处于临床试验阶段的有比如阻断补体C5的依库丽单抗，阻断参与NMOSD损伤的补体激活；针对IL-6的塔西单抗，IL-6激活浆细胞，产生AQP4-IgG；中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂西维来司，减少中性粒细胞组织的浸润，改善组织损伤；CD19靶向治疗减少产生AQP4-IgG的浆细胞。[5]处于实验研究阶段的有阻断AQP4-IgG与AQP4结合的有重组单克隆抗体AQP4-IgG，可与致病性AQP4-IgG竞争结合AQP4发挥作用，一些小分子药物阿比多尔和小檗胺也可阻断，并不影响AQP4的表达；选择性靶向灭活致病 IgG 类抗体的细菌酶，如糖苷内切酶 EndoS选择性酶解IgG重链上的天冬酰胺糖链，去糖基化的抗体可取代致病AQP4-IgG结合于AQP4，另一种蛋白降解酶IdeS也可通过裂解致病抗体发挥此作用。[5]

五、展望

视神经脊髓炎是一种患病后致残率高，缓解、复发交替发生，且进行性加重的疾病，早诊断、早治疗对患者的疾病控制和生活质量受益很多。本文简单总结了AQP4在NMOSD发病，诊断，治疗中所起到的作用和所存在的前景，旨在希望人们可以更好的利用AQP4来造福NMOSD患者。

参考文献：

[1] 杨鹏，徐华，张华，等. 慢性胃炎不同病理类型与水通道蛋白3、水通道蛋白4表达的相关性[J]. 实用医学杂志，2015，31（15）：2471-2474.

[2] 王永军，李坤正，肖宗宇. 水通道蛋白4的研究进展[J]. 神经解剖学杂志，2010，13（3）：238-241.

[3] 杜琼，周敬华. AQP1和AQP4在中枢神经系统疾病中研究进展[J]. 海南医学，2018（16）.

[4] 陈绘颖，艾飞飞，覃小清，等. AQP4-IgG阳性、阴性视神经脊髓炎谱系疾病临床资料比较[J]. 山东医药，2018（27）.

[5] 李艾帆，杨改清，姜晓蕊，等. 视神经脊髓炎谱系疾病合并自身免疫性疾病诊治体会[J]. 中风与神经疾病杂志，2018（3）.