付世强　任利

摘要：最近研究发现，自然杀伤细胞（NK细胞）通过分泌型和膜结合型IFN-γ和TNF-α来选择、识别肿瘤干细胞和未分化肿瘤细胞，从而阻止肿瘤生长并诱导肿瘤微环境的重塑。当NK细胞介导的肿瘤分化被阻断时，通过IFN-γ和TNF-α的增加，肿瘤开始生长并转移。查阅NK细胞免疫治疗进展方面相关文献，综述如下。

关键词：自然杀伤细胞；肿瘤干细胞；分化；肿瘤免疫；细胞因子

CD44，MHC I类，CD54和PD-L1细胞表面受体作为区分CSC /低分化肿瘤和分化良好的肿瘤的生物标志物。

我们发现肿瘤干细胞和健康干细胞如牙髓干细胞（DPSCs），间充质干细胞（MSCs）等共享表面受体谱，并对NK细胞介导的细胞毒性（ADCC）的敏感[1]。由于它们在表型和功能特征上的相似性，我们将CSC和低分化肿瘤一起称为连续體，其中CSC代表干细胞样群体，而低分化肿瘤可能作为CSC的后代。肿瘤亚群可能含有具有潜在的不同生长动力学和功能的异质亚群，它们可能对肿瘤微环境的改变产生不同的反应[2]。目前，我们尚不清楚静止和分裂的干细胞是否对ADCC产生不同的反应或表现出不同的表面受体表达谱。

在前期研究中，我们已经鉴定了六种胰腺肿瘤细胞系，每种细胞系均分离自不同的患者（MP-2，Panc-1，BXPC3，HPAF，PL-12和Capan），根据其表面受体谱[3]和ADCC，发现他们处于不同的分化阶段。分化差的MP-2和Panc-1肿瘤表达更高水平的CD44和更低水平的MHC I类和CD54。中度分化的BXPC3和HPAF表达中等至高水平的CD44和CD54以及中等水平的MHC I类。分化良好的Capan和PL-12具有较低的CD44表达和更高的CD54和MHC I类表达。因此，在NK介导的ADCC易感性增加和胰腺肿瘤差异分化之间存在直接相关性。

遗传和生活方式因素诱导胰腺癌前病变阶段NK数量和功能的丧失。

截至目前，很难确定免疫抑制是否由于发生在前肿瘤发生阶段。我们通过KRAS突变小鼠喂食高脂肪热量食物（HFCD）实验证实了这一观点。外周血，脾脏，胰腺和胰周脂肪组织中的NK细胞毒性降低，而与对照组WT小鼠相比，NK细胞毒性增加[4]。因此，虽然NK细胞毒性总是受到抑制，但取决于NK细胞或其相互作用细胞中的缺陷程度，或者可以看到两种不同的IFN分泌谱。我们的研究结果也表明NK缺陷均由遗传诱导胰腺癌恶变前期和生活方式因素可能导致胰腺癌胰腺癌的发生和发展。

NK细胞细胞毒性的激活受胱抑素和组织蛋白酶的功能控制

组织蛋白酶C（也称为二肽基肽酶I，DPPI）是第一个被发现用于处理前粒酶B的溶酶体半胱氨酸蛋白酶。它起氨肽酶的作用，从N-末端去除两个氨基酸残基。半胱氨酸组织蛋白酶的活性受内源性抑制剂胱抑素的调节[5]。我们最近研究表明随着胱抑素F的增加，特别是其单体活性形式与组织蛋白酶C和H的活性降低相关，并因此降低分裂的激活的NK细胞中的前颗粒酶的活化。

结论：近年来，恶性肿瘤患者NK细胞研究取得了重大进展，癌症患者中NK细胞和T细胞的功能研究表明，要想成功治疗癌症需要恢复癌症患者NK和T细胞功能。因此，将合适的同种异体NK细胞移植给肿瘤患者可能控制住肿瘤生长。可以将大量同种异体NK细胞与其他细胞组合形成的免疫治疗策略如CAR-T，CAR-NK，抗PD-1 /和PD-L1抗体靶向和化学治疗和放射治疗以及肿瘤病毒治疗是肿瘤根除的最终目标。

参考文献：

[1] Tseng HC，et al，Increased Lysis of Stem Cells but Not Their Differentiated Cells by Natural Killer Cells；De-Differentiation or Reprogramming Activates NK Cells[J]. PLOS ONE，2010.5（7）：e11590.

[2] Nassar D，Blanpain C.Cancer Stem Cells：Basic Concepts and Therapeutic Implications[J].Annual Review of Pathology：Mechanisms of Disease，2016.11（1）：47-76.

[3] Kozlowska AK，et al.Differentiation by NK cells is a prerequisite for effective targeting of cancer stem cells/poorly differentiated tumors by chemopreventive and chemotherapeutic drugs[J].J Cancer，2017.8（4）：537-554.

[4] Kaur K，et al.Deficiencies in Natural Killer Cell Numbers，Expansion，and Function at the PreNeoplastic Stage of Pancreatic Cancer by KRAS Mutation in the Pancreas of Obese Mice[J].Frontiers in Immunology，2018.9（1229）.

[5] Magister S，Kos J.Cystatins in immune system[J].J Cancer，2013.4（1）：45-56.

作者简介：付世强（1988-），男，汉族，青海大学硕士研究生，主要从事肿瘤基础与临床方面的研究。

通信作者：任利（1976-），男，汉族，硕士，主要从事肿瘤基础与临床方面的研究。