郭咏梅，张雅丽，陈 丽

(陕西省宝鸡市妇幼保健院产科，陕西 宝鸡 721000)

妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)是一种罕见且多发于妊娠晚期的严重并发症，具有起病急、病情重、进展快和病死率高等特点[1]。AFLP的发病机制尚未明了，可能与线粒体脂肪酸氧化过程中的代谢酶异常缺陷有关；另外，感染、药物、高龄、免疫缺陷等也参与了AFLP的发病[2]。ALFP发病较为隐匿，患者早期症状不典型，常表现为恶心呕吐、厌食、乏力、右上腹痛等非特异性症状。出现黄疸后病情可迅速进展，可出现多脏器功能损害，严重可致死[3]。既往报道AFLP的发病率在1/10 000～1/15 000之间，孕产妇和新生儿死亡率在70%左右[4]。近年来，随着对AFLP认识的不断深入和诊疗技术的不断进步，母婴预后有了很大的改善，但是孕产妇和新生儿的病死率仍在20%左右[5]。因此探讨AFLP的临床特点和影响死亡预后的危险因素非常重要。既往关于AFLP死亡预后相关因素的报道不少，但是存在样本量小和临床资料收集不够全面等局限性。本研究回顾性分析了我院80例AFLP患者的临床特点，并探讨了影响患者死亡的高危因素，旨在为AFLP的临床诊治提供决策依据，现将结果报道如下。

1资料与方法

1.1临床资料

2012年6月至2018年4月陕西省宝鸡市妇幼保健院收治的AFLP患者80例，年龄20～42岁，平均(26.8±4.6)岁；孕28～42周，平均(34.2±7.8)周；初产妇52例，经产妇28例；单胎妊娠68例，双胎妊娠12例；均剖宫产。纳入标准：①均符合Swansea 诊断标准[6]；②肝脏穿刺活检结果证实为AFLP；③年龄≥18岁；④所有研究对象知情同意，自愿参与本研究。排除标准：①肝炎病毒感染，酒精性肝病，肝癌；②免疫系统疾病；③孕前合并严重的心肝肾等功能障碍；④临床病历资料不全；⑤精神疾病。本研究已经过我院伦理委员会批准。

1.2诊断标准

参考Swansea 诊断标准[6]对AFLP进行诊断。排除其他病因后，满足下列表现≥6项者即可诊断为AFLP：呕吐；腹痛；多饮/多尿；脑病；血红素升高(>14μmol/L)；低血糖(<4mmol/L)；尿素升高(>340μmol/L)；白细胞增多(>11×106cell/L)；腹水或超声检查显示光亮肝；转氨酶升高(AST或ALT>42IU/L)；血氨升高(>47μmol/L)；肾功能不全，肌酐升高(>150μmol/L)；凝血功能障碍，凝血酶原时间延长(>14s或APPT>34s)；肝脏组织活检显示小泡性脂肪变性。

1.3方法

1.3.1观察指标

患者入院时一般临床资料：年龄、孕周、初/经产、单/双胎妊娠、典型消化道症状(恶心呕吐、腹泻、腹痛[7])、出血倾向(皮下淤血或瘀斑、牙龈出血和不易控制的产后出血)、黄疸症状(巩膜、皮肤和尿液颜色深黄)、肝性脑病、新生儿死亡、产后出血、人工肝支持、1周内终止妊娠；影像学指标：典型超声征像(肝区弥散性亮度升高)；实验室检查资料：血Na+浓度、血Ca2+浓度、血红蛋白(hemoglobin，HGB)浓度、白细胞计数(white blood cell count，WBC)、血小板计数(platelet count，PLT)、天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase，ALT)、总胆红素(total bilirubin，TBIL)、直接胆红素(Direct bilirubin，DBIL)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、凝血酶原时间国际标准化比值(internatinal normalized ratio，INR)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fg)、凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time， APTT)。

1.3.2 AFLP的治疗

所有患者确诊后根据病情均行剖宫产终止妊娠，综合治疗措施包括：

①一般处理：给予低蛋白、低脂肪、高碳水化合物饮食；就诊电解紊乱和酸碱失衡；抗感染。②治疗凝血功能障碍：必要时输注红细胞、血小板和新鲜冰冻血浆等。③人工肝。④血浆置换，改善肝功能，促进肝脏恢复[8]。

1.3.3预后观察

随访孕妇分娩后3个月内的存活率。根据预后情况，分为存活组和死亡组。

1.4统计学方法

2结果

2.1 AFLP患者的临床特点

80例AFLP患者年龄(26.8±4.6)岁；孕(34.2±7.8)周；经产妇28例，占35.0%；均剖宫产；出现恶心呕吐、腹泻和腹痛等典型消化道症状18例，占22.5%；有出血倾向者47例，占58.8%；出现黄疸16例，占20.0%；肝性脑病7例，其中Ⅰ度2例，Ⅱ度3例，Ⅲ度2例；16例患者采用人工肝支持，占20.0%；确诊为AFLP后1周内终止妊娠者60例，占75.0%；产后出血(521.9±301.3)mL；超声检查显示肝区弥散性亮度升高者43例，占53.8%，72例显示肝区弥散性密度增高，表现为雪花状，54例肝区回声强弱不均，肝深部实质回声减弱，25例出现肝萎缩；所有患者的生化学检查均出现异常。

2.2 AFLP不良预后的发生情况

在80例AFLP患者中，孕产妇死亡率为13.8%(11/80)，新生儿病死率为18.8%(15/80)。

2.3 AFLP患者死亡预后的影响因素分析

单因素分析发现，肝性脑病、1周内终止妊娠、典型超声征像、PLT、INR、Fg、PT和ATPP与患者死亡预后有关(P<0.05)，见表1。

表1 AFLP患者死亡预后的单因素分析

2.4 AFLP患者死亡预后的Logistic多因素分析

对2.3中的有统计学差异的8个因素进行Logistic多因素分析，其中生存或死亡为因变量(0=存活，1=死亡)，赋值情况见表2。将该8个变量进一步纳入Logistic回归分析，发现肝性脑病、终止妊娠超过1周、PLT<81.51×109/L、Fg<0.78 g/L和PT>22.89s是AFLP患者死亡预后的独立危险因素(P<0.05)，见表3。

表2 8个因素赋值情况

表3 AFLP患者死亡预后的Logistic多因素分析

注：B：截距；SE：标准误；Wald：卡方值；OR：比值比；CI:可信区间；PLT：血小板计数；INR：凝血酶原时间国际标准化比值；Fg：纤维蛋白原；PT：凝血酶原时间；APTT：活化部分凝血活酶时间。

3 讨论

3.1 AFLP的临床特点

AFLP好发于妊娠晚期，是严重威胁母婴健康的重症疾病[9]。AFLP的主要病理学表现为肝细胞急性坏死，继而表现为：①氨、胆红素和胆酸等假性神经递在体内蓄积；②肝脏所合成的生长因子、凝血因子和纤维蛋白原等物质缺乏；③内毒素刺激细胞因子产生，加重免疫炎症损伤，导致血流动力学不稳定和多脏器损伤[10-11]。随着临床诊疗技术的提高，AFLP的识别率和治疗率逐渐提高，但是患者死亡率仍居高不下，约20%左右[5]。本研究回顾性分析了我院80例AFLP患者的临床资料，对其进行为期3个月的随访观察，有11例患者最终死亡，死亡率为13.8%，较既往报道低，可能与样本量和AFLP病情严重程度有关。

AFLP主要发生在妊娠的晚期，一般为孕34～37周[12]，本研究为孕28～42周，平均(34.2±7.8)周。既往有研究发现，初产妇、双胎、多胎为AFLP的危险因素[2]，本研究中初产妇52例，经产妇28例；单胎妊娠68例，双胎妊娠12例。AFLP的早期症状不典型，较为隐匿，因此早期诊断是患者治疗和预后的关键。本研究采用Swansea 诊断标准对AFLP进行诊断，Swansea是国内外常用的诊断标准，灵敏度和特异度均较高，有研究指出，为了早期及时处理AFLP，可将诊断条目放宽至5项[13]。恶心呕吐和腹泻是AFLP的典型消化道症状。有研究指出，AFLP患者中约有70%表现为恶性和呕吐，约50%～80%表现出上腹或右上腹疼痛。继消化道症状后，患者可出现进行加重性黄疸，但是一般无瘙痒。一旦出现黄疸，AFLP病情将会迅速发展，损伤多脏器，例如发生肝肾功能损伤、凝血功能障碍、肝性脑病等，极少部分患者也可能会出现子痫，严重可致死。本组病例中，出现黄疸16例，占20.0%，80例患者均有实验室生化指标异常，检查结果提示有胆酶分离现象。在影像学检查方面，超声检查显示肝区弥散性亮度升高者43例，占53.8%，72例显示肝区弥散性密度增高，表现为雪花状，54例肝区回声强弱不均，肝深部实质回声减弱，25例出现肝萎缩。

3.2 AFLP不良预后的高危因素

既往有研究表明，早期出现典型临床症状时，如少尿、WBC>18.8×109/L、ALT/AST>300U/L、低纤维蛋白原血症、低血糖和B超结果异常，应该及早确立诊断并立即终止妊娠[14]。AFLP是一种自限性疾病，预防较为困难，目前还无特异性治疗方法。分娩是最基本的治疗，分娩后AFLP可自然缓解。由于分娩前孕妇容易合并酸中毒导致肝衰竭，因此如果分娩时间延长可增加由于高血氨所致的肝昏迷和死亡风险。本研究结果显示，AFLP确诊后1周内终止妊娠的孕产妇存活率高于超过1周的孕产妇(81.2% vs 36.4%)。

本研究发现，肝性脑病、终止妊娠超过1周、低PLT、低Fg和高PT是AFLP患者死亡预后的独立危险因素。肝性脑病是由于严重肝病所致的中枢系统失调综合征，血氨增高是肝性脑病的主要病因。肝性脑病是肝功能受损或急性肝衰竭的严重并发症，是肝病患者死亡原因之一[15]。Dwivedi等[16]发现，肝性脑病可以作为孕晚期时发生AFLP的预测因素，这与本研究一致。本研究发现，PLT和Fg减少是是AFLP患者死亡的危险因素，PLT每减少1个单位(10×109/L)，患者死亡风险增加1.1倍。有报道称指出，孕晚期大约有1%的孕产妇出现PLT降低，AFLP是孕晚期PLT降低的常见原因[17]。PLT水平低于20×109/L是孕产妇出现弥散性血管内凝血的重要诊断因素，而所有DIC孕妇中大约8%的病因为AFLP[18]。弥散性血管内凝血也是AFLP患者死亡的病因之一[19]，因此PLT降低对AFLP患者死亡的预测作用可能与其有关，而本研究中并未进行探讨，这是本研究的局限性之一。本研究还发现，PT增高是影响AFLP患者死亡预后的独立危险因素，这与Meng等[20]研究一致，但是既往也有研究发现PT与AFLP患者的预后无关[3]，这可能与随访时间、样本量和病情严重程度等有关。本研究中，虽然单因素分析发现，典型超声征像、INR和ATPP与患者死亡预后有关，但是Logistic多因素分析并未发现有统计学差异，而这些因素在既往研究中被证实是有差异的[20-21]，因此需要未来进一步探讨。

综上所述，本研究对符合Swansea 诊断标准的80例AFLP患者进行分析，发现AFLP无特异性前驱症状，病情较重。肝性脑病、终止妊娠超过1周、PLT(<81.51×109/L)、Fg(<0.78g/L)和PT(>22.89s)是AFLP患者死亡预后的独立危险因素，临床上应该针对这些因素进行早期防治，以改善患者的预后。