汪钦生 邵敏 姜涛

摘要：目的  探讨绝经后妇女骨质疏松患者血清钙磷、骨代谢指标与骨密度（BMD）的相关性。方法  应用双能X线吸收法对86例绝经后妇女进行骨密度检查，根据骨密度分为骨质疏松组63例和正常组23例。分别检测两组血清Ca、P、β-胶原降解产物（β-CrossLaps）、N端骨钙素（N-MID osteocalcin）、Ⅰ型胶原N端前肽（PⅠNP）指标，并进行比较。进一步根据年龄分为4组：≤59岁3例设为A组，60～69岁10例设为B组，70～79岁36例设为C组，≥80岁37例设为D组，分析各组骨代谢指标与BMD的相关性。结果  ①骨质疏松组的年龄为（78.21±7.57）岁，高于正常组的（74.35±7.15）岁，BMD低于正常组（P<0.01）;②骨质疏松组β-CrossLaps、N-MID、PINP三项指标均高于正常组，但差异无统计学意义（P>0.05），钙磷水平无明显差别（P>0.05）;③β-CrossLaps在A组和C组与BMD呈负相关（r=-0.492、-0.035，P<0.05），在B组和D组呈現正相关（r=0.318、0.058，P<0.05）;N-MID在各组均与BMD呈负相关（r=-0.972、-0.382、-0.001、-0.153，P<0.05）;PINP在C组与BMD呈正相关（r=0.052，P<0.05），在A组、B组、D组与BMD呈负相关（r=-0.991、-0.515、-0.187，P<0.05）;血清钙Ca在各组均与BMD呈正相关（r=0.362、0.307、0.105、0.137，P<0.05）;P在A组、C组、D组与BMD呈负相关（r=-0.530、-0.047、-0.029，P<0.05），而在B组与BMD呈正相关（r=0.020，P<0.05）。结论  β-CrossLaps、N-MID、PINP与BMD存在密切的关系，应联合用于骨质疏松症的诊治及病情监测。

关键词：骨质疏松症;骨代谢指标;骨密度

中图分类号：R681                                    文献标识码：A                                 DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2019.04.001

文章编号：1006-1959（2019）04-0001-04

Abstract：Objective  To investigate the correlation between serum calcium， phosphorus and bone metabolism markers and bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis. Methods  A total of 86 postmenopausal women in our hospital were examined for bone mineral density by dual-energy X-ray absorptiometry. According to bone mineral density， 63 patients were divided into osteoporosis group and 23 patients in normal group. Serum Ca， P， β-collagen degradation products （β-CrossLaps）， N-terminal osteocalcin （N-MID） and type I collagen N-terminal propeptide （PINP） were measured and compared. According to the age， the patients were divided into 4 groups： ≤59 years old， 3 cases were set to group A， 60 to 69 years old， 10 cases were set to group B， 70 to 79 years old， 36 cases were set to group C， and ≥80 years old， 37 cases were set to group D. The correlation between bone metabolic markers and bone mineral density was analyzed. Results  ①The age of osteoporosis group was （78.21±7.57） years old， higher than that of normal group （74±7.15） years old， bone mineral density was lower than normal group （P<0.01）;②Osteoporosis group β-CrossLaps， N- MID and PINP were higher than the normal group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. There was no significant difference in calcium and phosphorus levels （P>0.05）. ③β-CrossLaps was negatively correlated with BMD in group A and C. （r=-0.492， -0.035， P<0.05）， there was a positive correlation between group B and group D （r=0.318， 0.058， P<0.05）; N-MID was negatively correlated with BMD in each group （r= -0.972， -0.382， -0.001， -0.153， P<0.05）; PINP was positively correlated with BMD in group C （r=0.052， P<0.05）， and negatively correlated with BMD in group A， B， and D （ r=-0.991， -0.515， -0.187， P<0.05）; serum calcium was positively correlated with BMD in each group （r=0.362， 0.307， 0.105， 0.137， P<0.05）; P in group A， group C， group D was negatively correlated with BMD （r=-0.530， -0.047， -0.029， P<0.05）， while there was a positive correlation between group B and BMD （r=0.020， P<0.05）. Conclusion  β-CrossLaps， N-MID， PINP and BMD are closely related and should be used in the diagnosis and treatment of osteoporosis and disease monitoring.

Key words：Osteoporosis;Bone turnover markers;Bone mineral density

骨质疏松症（osteoporosis，OP）是一种常见的系统性、骨骼代谢性疾病，伴随骨的脆性增加以及易于发生骨折等严重并发症[1]，而OP相关性骨折常导致疼痛、残疾、住院率增加以及死亡率的增高，是医疗系统的沉重负担[2]。目前，诊断OP的金标准仍然是骨密度（bonemineral density，BMD）检查，通过双能X线吸收法（dual-energy x-ray absorptiometry，DXA）检测腰椎或髋部的骨密度[3]，值得注意的是，临床中OP的患者，其骨代谢标志物（bone turnover markers，BTMs）如β-胶原降解产物（β-CrossLaps）、N端骨钙素（N-MID osteocalcin）、Ⅰ型胶原N端前肽（N-terminal propeptide of type Ⅰ procollagen，PINP）等的改变及敏感度远远早于骨密度的改变，故而可通过评估这些标志物在血中或尿中的浓度了解骨重塑的情况，且这些BTMS和BMD相关性较强，临床工作者可以通过BTMS和BMD的联合应用来诊治或者检测OP[4]。本研究对β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP与BMD的相关性进行了比较系统的研究，现报告如下。

1资料与方法

1.1一般资料  选取2013年1月～2014年12月在广州中医药大学第三附属医院关节骨科以及老年骨科住院治疗的绝经后中老年女性86例作为研究对象，本研究经医院伦理委员会批准，患者知情同意，并签署知情同意书。诊断参考中华医学会2017年版《原发性骨质疏松症诊疗指南》[5]以及美国医师协会（American College of Physicians，ACP）2017年版[1]指南。纳入标准：①正常绝经，时间>1年;②接受腰椎正位BMD检测。排除标准：①半年内服用过影响骨代谢水平的药物如双膦酸盐、狄诺塞麦、激素类药物、抗惊厥药、利尿剂、活性维生素D类、降钙素等;②甲亢、糖尿病、类风湿性关节炎、多发性骨髓瘤等疾病继发的OP;③患有严重心血管、肝肾等系统的疾病者，如慢性肝病、慢性肾病等或行卵巢摘除术等。根据BMD检测结果将患者分为骨质疏松组63例和正常组23例;年龄56～92岁，平均年龄（77.08±7.65）岁，根据年龄分为4组：≤59岁3例设为A组，60～69岁10例设为B组，70～79岁36例设为C组，≥80岁37例设为D组。

1.2方法  ①BMD检测：采用双能X线骨密度仪（unigamma X-ray plus）检测L1～4椎体BMD及T值;②骨代谢标志物β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP的检测：患者于入院当天22点之后禁饮食，第2天清晨空腹抽血，抽取患者外周血4 ml，于冷冻离心机4℃，3000 r/min条件离心15 min，取血清由检验科临床免疫室专人按Elecsys 2010专用试剂盒说明书操作，并自动导出并打印检测结果;③血清Ca、P检测：由检验科专员常规进行检测。

1.3评价指标  比较各组血清Ca、P水平、骨代谢标志物β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP及BMD值。

1.4统计学方法  采用SPSS 22.0软件包进行数据分析，采用Graphpad prism 7进行作图，计量资料采用（x±s）表示，行t检验，相关性分析用Pearson相关分析，P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1两组一般资料比较  骨质疏松组的BMD低于正常组（P<0.05），骨质疏松组的年龄高于正常组（P<0.05），见表1和图1。

2.2两组患者血清Ca、P比较  两组患者血清Ca、P比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表2。

2.3两组患者血清BTMS比较  骨质疏松组的β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP均比正常组高，但差异无统计学意义（P>0.05），见表3、图2。

2.4 不同年龄组骨代谢指标与BMD相关性分析  各年龄区间内对β-CrossLaps、N-MID、PⅠNP、Ca、P与BMD进行相关性分析后，发现β-CrossLaps在A组和C组与BMD存在负相关的关系（r=-0.492、-0.035，P<0.05），而在B组和D组呈现正相关的关系（r=0.318、0.058，P<0.05）;N-MID在各组均与BMD呈负相关关系（r=-0.972、-0.382、-0.001、-0.153，P<0.05）;PINP在C组与BMD呈正相关关系（r=0.052，P<0.05），在A组、B组、D组与BMD呈负相关关系（r=-0.991、-0.515、-0.187，P<0.05），見表4。

2.5血清Ca、P与BMD的相关性  血清钙Ca在各组均与BMD呈正相关关系（r=0.362、0.307、0.105、0.137，P<0.05）;P在A组、C组、D组与BMD呈负相关关系（r=-0.530、-0.047、-0.029，P<0.05），而在B组与BMD呈正相关关系（r=0.020，P<0.05），见表5。

3讨论

OP是一种以低骨量、骨组织微结构遭到破坏而导致骨的强度降低、脆性增加以及易于发生骨折为特点的全身性、代谢性骨骼疾病[5]，疾病初期由于缺乏典型的症状而常常被患者忽视，直到出现髋部、脊柱、肱骨近端、桡骨远端的脆性骨折而被确诊。OP相关性骨折是老年致残甚至是致死的主要原因之一，据研究显示，在髋部骨折发生1年之内，20%的患者会死于各种并发症，而50%的患者由于致残导致生活质量的显著下降，此外，因此产生的医疗费用是医疗系统的沉重负担，据预测我国到2035和2050年，OP相关性治疗花费将分别达到1320亿元和1630亿元。人的骨量约在30岁左右的时候达到峰值，此后将以稳定的速度缓慢丢失，尽管峰值骨量主要由遗传因素决定，但其同时还受到诸如饮食、运动、特定的疾病或药物等因素的调控。终其一生，骨重塑活动从未停止，而破骨细胞的骨吸收作用与成骨细胞的骨形成作用偶联失衡构成了OP的基本病理改变。

当前，诊断OP的金标准仍然是BMD检查，相当一部分指南建议“50岁以上且同时存在骨折病史的成人”均应接受BMD筛查[6，7]，值得注意的是，在临床工作中，OP患者骨代谢标志物的改变比BMD更早且更敏感，且一些代表性的标志物如β-Crosslaps、N-MID、PⅠNP等的检测因其操作简单、创伤性小、特异性高备受临床信赖。PⅠNP是Ⅰ型胶原释放的胶原前肽，在骨形成活跃时，其血清浓度明显上升，表示Ⅰ型胶原合成速度加快，成骨活动增强[8]，并且PⅠNP由于其无昼夜节律、与食物摄取无关、骨骼特异性高、分子结构稳定、个体差异小、测量重复性好的优点[9]，在2011年召开的国际骨质疏松症研讨会上[10]，特别指出PⅠNP是具有重要意义的骨形成因子，2017年《原发性骨质疏松症诊疗指南》推荐将PⅠNP作为反映骨形成的敏感指标[5];β-Crosslaps反映骨吸收活动，是I型胶原的降解产物，血清β-Crosslaps浓度升高提示骨吸收增加。有研究表明绝经后妇女和50岁以上男性，骨吸收活动增加，大量的β-Crosslaps释放入血，从而引起其水平增高，但相对于PⅠNP，β-Crosslaps随节律影响而变化[11]，临床工作中将PⅠNP/β-Crosslaps用于监测OP的治疗;N-MID是骨转换过程中释放的骨特异性钙结合蛋白，是骨形成指标，其降解与转化过程迅速，能够反映瞬间成骨细胞活性与数量变化，值得注意的是有研究报道OP不同时期，N-MID的水平不同，OP早期，刚合成的N-MID不能正常沉积反而直接进入血，且骨矿中丰富的N-MID也因骨吸收进入血液，此时其血清浓度升高，而到OP后期，成骨活动弱加之长期的骨吸收也导致骨矿中的N-MID减少，血清浓度下降;Ca、P是骨骼无机物的主要组分，检测血清中Ca、P可以间接反映骨矿物质的变化情况[12]。

本研究旨在研究血清Ca、P、骨代谢标志物β-Crosslaps、N-MID、PⅠNP与BMD的相关性，首先，本研究根据BMD检查，将86例绝经后妇女分为骨质疏松组以及正常组，比较两组间年龄、BMD、以及上述各指标的差异，结果发现骨质疏松组的年龄为（78.21±7.57）岁，高于正常组（74.35±7.15）岁（P<0.05）;骨质疏松组的BMD为（0.60±0.09） g/cm2，低于正常组BMD （0.87±0.09） g/cm2（P<0.05）;两组在血清Ca、P水平方面无明显差异;而在骨代谢标志物上，经统计发现骨质疏松组的β-Crosslaps、N-MID、PⅠNP三項指标均比正常组要高，与前人的研究部分相符[13，14]，但是差异无统计学意义（P>0.05）。究其主要原因有：①两组间样本量差异较大，相对于骨质疏松组，正常组的样本量较少，导致正常组各指标数据之间离散度较大;②单纯根据BMD进行分组，忽略了原发性骨质疏松症“类型”这个重要因素，原发性骨质疏松症分为Ⅰ型骨质疏松（绝经后骨质疏松症）和Ⅱ型骨质疏松（老年性骨质疏松），而不同类型的骨质疏松其骨转换类型明显不同：Ⅰ型骨质疏松症的骨转换类型表现为骨形成和骨吸收均明显增加，但以骨吸收大于骨形成，Ⅱ型骨质疏松的骨转换类型则表现为骨形成和骨吸收均减弱，但骨形成减弱更加明显，而笔者的分组方法使得骨质疏松组中既纳入了Ⅰ型骨质疏松的病例也纳入了Ⅱ型骨质疏松的病例，骨转换类型不同的病例归于同一组，其标志物如β-Crosslaps、N-MID、PⅠNP等必然不同。

考虑到上述两个因素同样将影响到相关性分析，本研究根据年龄进行分组，在不同的年龄区间段进行骨代谢指标与BMD的相关性分析，结果发现β-CrossLaps在A组（≤59岁）和C组（70～79岁）与BMD存在负相关，而在B组（60～69岁）和D组（≥80岁）呈现正相关;N-MID在各组均与BMD呈负相关关系;PINP在C组（70～79岁）与BMD呈正相关，在A组（≤59岁）、B组（60～69岁）、D组（≥80岁）与BMD呈负相关;Ca在各组均与BMD呈正相关;P在A组（≤59岁）、C组（70～79岁）、D组（≥80岁）与BMD呈负相关而在B组（60～69岁）与BMD呈正相关，这些结果进一步说明了骨代谢标志物结合BMD 检测可以用来诊治、监控OP。

综上所述，本研究证实了血清Ca、P、骨代谢标志物与BMD存在密切的相关性，可联合用于OP的诊治以及治疗后续监测，然本研究存在样本量少、OP类型分布不均衡等原因，进一步的研究笔者将排除上述混杂因素，通过如扩大样本量、按照OP类型分组、持续随访监测等，以期进行可信度更高的研究。

参考文献：

[1]Ensrud KE，Crandall CJ.Osteoporosis[J].Ann Intern Med，2017，167（3）：Itc17-Itc32.

[2]Camacho PM，Petak SM，Binkley N，et al.American Association of Clinical Endocrinologists and American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2016[J].Endocr Pract，2016，22（Suppl 4）：1-42.

[3]Tu KN，Lie JD，Wan CKV，et al.Osteoporosis：A Review of Treatment Options[J].P T，2018，43（2）：92-104.

[4]Eastell R，Szulc P.Use of bone turnover markers in postmenopausal osteoporosis[J].Lancet Diabetes Endocrinol，2017，5（11）：908-923.

[5]中华医学会骨质疏松和骨矿盐疾病分会.原发性骨质疏松症诊疗指南（2017）[J].中华内分泌代谢杂志，2017，33（10）：890-913.

[6]Anonymous.Management of osteoporosis in postmenopausal women：2010 position statement of The North American Menopause Society[J].Menopause-the Journal of the North American Menopause Society，2010，17（1）：25-54.

[7]Cosman F，Beur SJD，Leboff MS，et al.Clinician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis[J].Compr Ther，2014，25（10）：2359-2381.

[8]Recker RR，Fernando M，Sophia IS，et al.Comparative effects of teriparatide and strontium ranelate on bone biopsies and biochemical markers of bone turnover in postmenopausal women with osteoporosis[J].J Bone Miner Res，2009，24（8）：1358-1368.

[9]Koivula MK，Risteli L， Risteli J.Measurement of aminoterminal propeptide of type I procollagen （PINP） in serum[J].Clinical Biochemistry，2012，45（12）：920-927.

[10]Samuel V，Cyrus C，Richard E，et al.International Osteoporosis Foundation and International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine position on bone marker standards in osteoporosis[J].Clinical Chemistry & Laboratory Medicine Cclm，2011，49（8）：1271-1274.

[11]Wichers M，Schmidt E，Bidlingmaier F，et al.Diurnal rhythm of CrossLaps in human serum[J]. Clinical Chemistry，1999，45（10）：1858-1860.

[12]趙玉玺，张彬，湛梅圣，等.金天格胶囊对骨质疏松性骨折大鼠BGP、TRACP表达的影响[J].中国骨质疏松杂志，2014（11）：1302-1305.

[13]刘菊，梅群超，罗娜，等.老年女性骨质疏松症患者血清骨标志物和E2含量的变化及临床意义[J].实用老年医学，2012，26（6）：470-471.

[14]赵和平.P1NP、β-Crosslaps与绝经老年女性骨质疏松相关性研究[J].陕西医学杂志，2014（7）：865-866.

收稿日期：2018-11-18;修回日期：2018-12-10

编辑/肖婷婷