王文彬

【摘要】 目的：探討吉非替尼联合培美曲塞治疗表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）耐药的晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的临床效果。方法：回顾性分析78例EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者，40例接受吉非替尼联合培美曲塞治疗纳入观察组，38例接受培美曲塞治疗纳入对照组。比较两组患者的临床疗效、药物不良反应及存活率。结果：观察组客观缓解率和疾病控制率分别为52.50%、77.50%，高于对照组的28.95%和52.63%，差异有统计学意义（P<0.05）。观察组白细胞减少、血小板下降、皮疹发生率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。两组胃肠道反应、脱发发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。观察组半年生存率为67.50%，高于对照组的44.74%，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组总生存期3～11个月，中位生存期7.5个月;对照组总生存期2.5～9个月，中位生存期5个月。观察组累积生存率高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论：晚期NSCLC患者发生EGFR-TKI耐药后，使用吉非替尼联合培美曲塞治疗，相比培美曲塞单一治疗，可以有效缓解和控制病情，延长患者生存期，不良反应可耐受。

【关键词】 非小细胞肺癌; 表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂; 吉非替尼; 培美曲塞

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2019.21.013 文献标识码 B 文章编号 1674-6805（2019）21-00-03

Effects of Gefitinib Combined with Pemetrexed on EGFR-TKI-resistant NSCLC/WANG Wenbin.//Chinese and Foreign Medical Research，2019，17（21）：-34

【Abstract】 Objective：To explore the clinical efficacy of gefitinib combined with pemetrexed in the treatment of advanced non-small cell lung cancer（NSCLC） with epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor（EGFR-TKI） resistance.Method：A total of 78 patients with advanced EGFR-TKI-resistant NSCLC were retrospectively analyzed.40 patients with gefitinib and pemetrexed were included in observation group，and 38 patients with pemetrexed were enrolled in control group.The clinical efficacy，adverse drug reactions and survival rate were compared between the two groups.Result：The objective remission rate and disease control rate in the observation group were 52.50% and 77.50% respectively，which were significantly higher than 28.95% and 52.63% in the control group（P<0.05）.The incidence rates of leukopenia，thrombocytopenia and rash in observation group were higher than those in control group（P<0.05）.There were no significant differences in the incidence rates of gastrointestinal reactions and alopecia between the two groups（P>0.05）.The half-year survival rate in observation group was 67.50%，higher than 44.74% in control group（P<0.05）.The overall survival time in observation group was 3 to 11 months，and the median survival time was 7.5 months.The overall survival time in control group was 2.5 to 9 months，and the median survival time was 5 months.The cumulative survival rate in observation group was greater than that in control group（P<0.05）.Conclusion：After EGFR-TKI resistance in patients with advanced NSCLC，gefitinib combined with pemetrexed can effectively alleviate and control the disease and prolong the survival time of patients with tolerable adverse reactions compared with pemetrexed monotherapy.

【Key words】 Non-small cell lung cancer; Epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor; Gefitinib; Pemetrexed

First-authors address：Huanggang Hospital of Traditional Chinese Medicine，Huanggang 438000，China

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）早期症状隐匿，75%患者就诊时已处于中晚期，出现淋巴转移[1]。该病预后较差，只能通过化疗延长患者生存期、改善生活质量。表皮生长因子受体-酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor-tyrosinekinase inhibitor，EGFR-TKI）作为靶向治疗药物，是NSCLC的主要化疗方案，但临床上普遍发现化疗1年左右患者会出现耐药性[2]，影响化疗效果。本研究将吉非替尼联合培美曲塞方案应用于EGFR-TKI耐药的NSCLC患者，探讨其临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取笔者所在医院2016年1月-2018年6月收治的EGFR-TKI耐药的晚期NSCLC患者78例为研究对象。纳入标准：符合NSCLC诊断标准[3-4]，经支气管镜病理学检查、细胞学检查诊断为NSCLC;肺癌晚期，TNM分期为ⅢA～Ⅳ期;首次于笔者所在医院就诊;初始NSCLC突变阳性;既往接受EGFR-TKI治疗（吉非替尼或厄洛替尼）后产生耐药性;患者活动状态ECOG-ZPS评分≤2分，日常生活活动能力Barthel指数≥50分，能从事轻体力活动，生活自理;年龄<75岁。排除标准：除NSCLC外其他类型肺癌;继发性肺癌;合并其他原发肿瘤;合并严重心脑血管疾病;治疗期间及前后3个月参与其他药物临床试验或干预性研究;病历资料不全，影像学、实验室检查结果缺失。根据患者化疗方案，40例患者接受吉非替尼联合培美曲塞治疗，纳入观察组;38例患者接受培美曲塞治疗，纳入对照组。观察组男33例，女7例;年龄43～74岁，平均（59.42±5.35）岁;

TNM分期：ⅢA期6例，ⅢB期16例，Ⅳ期18例;既往化疗史：吉非替尼26例，厄洛替尼14例;ECOG-ZPS 评分0分10例，1分16例，2分14例;既往吸烟史33例。对照组男30例，女8例;年龄47～72岁，平均（57.53±4.89）岁;TNM分期：ⅢA期8例，ⅢB期15例，Ⅳ期15例;既往化療史：吉非替尼23例，厄洛替尼15例;ECOG-ZPS评分0分10例，1分13例，2分15例;既往吸烟史29例。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

对照组采用培美曲塞单一治疗。注射用培美曲塞二钠（商品名赛珍，规格0.2 g/支，国药准字H20060672，齐鲁制药有限公司）500 mg/m2，静脉滴注，一个疗程为21 d。观察组采用吉非替尼联合培美曲塞治疗。注射用培美曲塞二钠用法用量同对照组;吉非替尼片（商品名易瑞沙，规格0.25 g×10片，进口药品注册证号H20040767，国药准字J20100014，阿斯利康生物制药公司）0.25 g/次，口服，1次/d，第8～21天。两组患者均治疗21 d为1个疗程，共治疗2～6个疗程，直至患者出现明显肿瘤进展或无法耐受不良反应。所有患者均于治疗前7 d补充维生素B12（1 000 μg/d）和叶酸（400 μg/d），减少化疗毒性反应。治疗前1 d开始口服地塞米松4 mg，2次/d，连服3 d，预防化疗相关性皮疹。

1.3 观察指标及疗效判定标准

（1）临床疗效。治疗2个疗程后，比较两组患者的临床疗效。参考RECIST标准：完全缓解（CR），所有靶病灶消失，病理淋巴结直径减少至10 mm，肿瘤标志物恢复至正常水平，患者症状明改善;部分缓解（PR），靶病灶直径减少30%及以上，肿瘤标志物改善但未达到正常水平;疾病稳定（SD），靶病灶直径减小30%以下，增加20%及以下;疾病进展（PD），靶病灶直径增加20%以上，且直径绝对值增加5 mm以上，或出现1个以上新病灶。客观缓解率（ORR）=（CR+PR）/总例数×100%。疾病控制率（DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。（2）不良反应：主要观察白细胞减少、血小板下降、皮疹、胃肠道反应、脱发。（3）存活率：截至2019年1月，记录患者存活期。比较患者半年生存率。

1.4 统计学处理

采用SPSS 20.0进行统计分析。计量资料以（x±s）表示，采用t检验。计数资料以率（%）表示，采用字2检验。以Kaplan-Meier法绘制生存曲线，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

观察组客观缓解率和疾病控制率分别为52.50%和77.50%，均高于对照组的28.95%和52.63%，差异均有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 两组不良反应发生率比较

观察组白细胞减少、血小板下降、皮疹发生率均高于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）;两组胃肠道反应、脱发发生率比较，差异无统计学意义（P>0.05）。均为Ⅰ～Ⅲ级不良反应，患者可以耐受，对症处理后缓解，见表2。

2.3 两组生存率比较

观察组半年生存率为67.50%，高于对照组的44.74%，差异有统计学意义（P<0.05），见表3。截止至2019年1月，观察组存活6例（15.00%），死亡34例（85.00%），总生存期3～11个月，中位生存期7.5个月;对照组存活3例（7.89%），死亡35例（92.11%），总生存期2.5～9个月，中位生存期5个月。观察组累积生存率高于对照组，差异有统计学意义（字2=13.627，P<0.001），见图1。

3 讨论

EGFR是一种跨膜糖蛋白，具有酪氨酸蛋白激酶活性，可与表皮生长因子结合，促进细胞分裂增殖。Rajaram等[5]研究表明，肺癌、胃癌、乳腺癌、膀胱癌等多种癌症患者可见EGFR表达增高。随着基因研究的不断深入，肺癌尤其是NSCLC患者采用EGFR-TKI靶向治疗[6]，取得了显著进步。目前临床上常用的EGFR-TKI药物为吉非替尼、厄洛替尼，通过抑制EGFR信号通路，切断肿瘤组织的营养供给，从而抑制肿瘤生长。梁琨等[7]研究表明，吉非替尼对携带高表达EGFR肿瘤的患者更有效。

由于亚洲人肺癌EGFR突变率较高，我国患者突变率可达35%～40%，其中90%为L858R和19号外显因子缺失[8]。一线服用EGFR-TKI的患者，8～14个月后会发生耐药，影响患者生存进展。国内外对于EGFR-TKI耐药的NSCLC患者后续治疗研究较多，Langer等[9]研究表明使用培美曲塞具有较好的临床效果。培美曲塞作为抗叶酸制剂，含有吡咯嘧啶基团，能抑制二氢叶酸还原酶，影响叶酸合成，干扰细胞正常代谢，从而抑制肿瘤细胞增殖。罗志兵等[10]研究表示，培美曲塞与顺铂联合使用，具有协同作用，应用于晚期NSCLC患者，有效率可达56%，疾病控制率可达88%。

为探讨EGFR-TKI耐药的NSCLC患者的后续治疗方案，本研究应用吉非替尼联合培美曲塞治疗，结果发现，治疗2个疗程后，观察组客观缓解率为52.50%，高于对照组的28.95%;疾病控制率为77.50%，高于对照组的52.63%，说明吉非替尼联合培美曲塞治疗相比培美曲塞单一治疗，具有较好的近期疗效，病情缓解与控制較好。这一结果与Monica等[11]研究报道相符。另外，对患者进行6个月以上随访，发现观察组总生存期3～11个月，中位生存期7.5个月，半年生存率为67.50%;对照组总生存期2.5～9个月，中位生存期5个月，半年生存率为44.74%。从生存曲线可知，观察组累积生存率明显高于对照组，均说明了吉非替尼联合培美曲塞治疗可以有效延长患者生存期，提高生存率。比较两组患者的不良反应，可知观察组的血液学毒性要大于对照组，皮疹的发生率较高，这一结果与刘红柳等[12]研究一致。提示临床应用时，应把握好使用剂量，密切关注患者的骨髓抑制情况，预防使用皮质醇激素减少皮疹发生，以期提高患者对化疗的耐受性。

综上所述，晚期NSCLC患者发生EGFR-TKI耐药后，使用吉非替尼联合培美曲塞治疗，相比培美曲塞单一治疗，可以有效缓解和控制病情，延长患者生存期，不良反应可耐受，可供临床借鉴。

参考文献

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[2] Banno E，Togashi Y，Nakamura Y，et al.Sensitivities to various epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors of uncommon epidermal growth factor receptor mutations L861Q and S768I：What is the optimal epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitor？[J].Cancer Sci，2016，107（8）：1134-1140.

[3]周清华，王瑾，许峰.2005年美国国家综合癌症网（NCCN）非小细胞肺癌临床指南[J].中国肺癌杂志，2005，8（4）：332-346.

[4] Kim H K，Heo M H，Lee H S，et al.Comparison of RECIST to immune-related response criteria in patients with non-small cell lung cancer treated with immune-checkpoint inhibitors[J].Cancer Chemother Pharmacol，2017，80（3）：591-598.

[5] Rajaram P，Chandra P，Ticku S，et al.Epidermal growth factor receptor：Role in human cancer[J].Indian J Dent Res，2017，28（6）：687-694.

[6]刘华丽，许斌，韩光，等.EGFR-TKI在非小细胞肺癌中的研究进展[J].中国肿瘤，2018，27（4）：285-293.

[7]梁琨，杨帆.吉非替尼一线治疗EGFR突变型非小细胞肺癌老年患者的临床研究[J].陕西医学杂志，2017，46（12）：1670-1671.

[8]杨媚，张莉，张建清，等.新疆维吾尔族与汉族非小细胞肺癌EGFR突变的差异[J].现代肿瘤医学，2016，24（3）：404-406.

[9] Langer C J，Gadgeel S M，Borghaei H，et al.Carboplatin and pemetrexed with or without pembrolizumab for advanced，non-squamous non-small-cell lung cancer：a randomised，phase 2 cohort of the open-label KEYNOTE-021 study[J].Lancet Oncol，2016，17（11）：1497-1508.

[10]罗志兵，纪国文，叶果，等.培美曲塞联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效观察[J].中国肿瘤临床与康复，2017，24（2）：132-134.

[11] Monica S，Madeddu D，Tiseo M，et al.Combination of Gefitinib and Pemetrexed Prevents the Acquisition of TKI Resistance in NSCLC Cell Lines Carrying EGFR-Activating Mutation[J].J Thorac Oncol，2016，11（7）：1051-1063.

[12]刘红柳，杨家梅.培美曲塞单药或联合吉非替尼治疗EGFR-TKI耐药后晚期非小细胞肺癌临床观察[J].中国癌症杂志，2017，27（2）：135-139.

（收稿日期：2019-03-07） （本文编辑：马竹君）