王族 王媛 宋海庆

KeyWords: Mitochondrial encephalomyopathies; Infarction,middle cerebral artery；Mitochondrial encephalomyopathy,lactic acidosis,with stroke-like episodes

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)多发于50岁以下的患者，而50岁以上起病者相对少见。对于中年起病，且存在多种动脉粥样硬化危险因素的患者，应及时考虑ME，以避免误诊。

患者女，53岁。主因“头痛12 d，加重伴肢体抽搐1 d”于2017年10月18日收入首都医科大学宣武医院神经内科。患者既往“神经性耳聋”病史30年，高血压病史6年(服用福辛普利10 mg，1次/d降压治疗，血压控制于120/60 mmHg左右，1年前停药),糖尿病史4年(规律服用二甲双胍0.5 g，2次/d降血糖治疗，控制空腹血糖于7 mmol/L左右，餐后2 h血糖11～14 mmol/L)，右侧额顶颞岛叶脑梗死(图1a，1b)病史1年。入院前12 d患者劳累后出现头痛，为头顶部持续性胀痛感，无发热流涕，无言语错乱、行为异常，无恶心呕吐，休息后好转。后头痛间断发作，性质同前。入院前5 d患者头痛持续不缓解，于外院行头部MR检查，示右侧颞枕叶扩散加权成像(DWI)、液体衰减反转恢复(FLAIR)序列高信号，信号沿皮质分布(图1c，1d)，未接受相关治疗。入院前3 d行走时头部不慎撞及门框(侧别不详)，于本院急诊就诊，体格检查,示左侧视野缺损，双侧面纹对称，四肢肌力Ⅴ级。入院前1 d患者于本院急诊无明显诱因突发左上肢抽搐，头颈左转，双眼向左侧凝视，呼之不应，无小便失禁。10 s后自行缓解，醒后不能回忆。后肢体抽搐反复出现，表现同前，予以静脉推注10 mg地西泮、肌内注射0.1 g苯巴比妥后，仍有反复发作，每次持续10～20 s，发作间隔缩短为5 min。予以地西泮50 mg溶于500 ml等渗盐水中以30 ml/h静脉滴注维持，抽搐未再发作。但遗留左侧肢体无力，反应迟钝。入院体格检查：血压143/86 mmHg，嗜睡，双耳听力下降，反应迟钝，语速慢；双眼左侧视野缺损，双侧瞳孔等大等圆，光反射灵敏，双眼球向右侧凝视；左侧额纹稍浅，左侧鼻唇沟浅，口角右偏，伸舌居中；左上肢肌力0级，左下肢Ⅳ级，右肢肌力Ⅴ级；四肢腱反射未引出，病理征阴性；感觉检查基本正常；共济体格检查不合作；脑膜刺激征阴性。美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[1]11分。实验室检查：空腹血糖7.8 mmol/L，糖化血红蛋白6.1%；低密度脂蛋白胆固醇1.05 mmol/L；肌酸激酶 298 IU/L；超敏C反应蛋白14.57 mg/L；动脉血乳酸1.1 mmol/L；乳酸、丙酮酸最小运动试验阴性。血常规、便常规、同型半胱氨酸、乙肝五项、抗体三项、凝血四项、红细胞沉降率、降钙素原、风湿三项、免疫五项、抗核抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞抗体等均在正常范围内。脑脊液相关检测未见明显异常。头部MRI平扫+扩散加权成像(DWI)+增强：右侧顶枕颞叶DWI、液体衰减反转恢复(FLAIR)序列高信号，考虑为新发梗死改变；左侧小脑半球亚急性期梗死可能(图1e，1f)。头颈部CT血管成像(CTA)示右侧大脑中动脉M1分支、M2段局部中度狭窄；双侧大脑后动脉多发重度狭窄。头部磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)示右侧枕叶病灶区于约1.35 ppm处可见倒置双峰(图2)。肌电图检查示神经源性损害，诱发电位未见明显异常。基因检测示线粒体基因组chrM:3243位点存在突变(图3)。确定诊断：ME伴乳酸中毒和卒中样发作(ME,lactic acidosis,and stroke-like episodes，MELAS)综合征，症状性癫痫，脑动脉多发狭窄，右侧大脑中动脉M1段分支、M2段局部中度狭窄，双侧大脑后动脉多发重度狭窄，上呼吸道感染，高血压1级(极高危)，2型糖尿病。予以保护线粒体对症治疗及抗血小板聚集、调脂稳定斑块、改善循环等支持治疗后，患者左侧同向性偏盲、左侧凝视麻痹、左侧中枢性面瘫及左肢偏瘫渐恢复。出院时头部MR影像示右侧颞顶枕叶梗死病灶较前减轻(图1g，1h)，NIHSS评分2分。

讨论ME是一组由各种原因使线粒体DNA和(或)核DNA发生基因突变，细胞内线粒体的结构与功能异常，从而累及中枢神经系统和肌肉组织的疾病总称[2]，发病率为(10～16)/10万人[3]，其中MELAS是常见类型。

MELAS病理生理学的核心改变是线粒体氧化磷酸化障碍，细胞的能量不足，不能维持其正常的生理功能，产生氧化应激，诱导细胞凋亡。遗传研究报道，约80%的MELAS病例是由线粒体转运RNA亮氨酸的3243位点由A变为G(A→G3243)引起[4]。此病可因感染、劳累、饥饿、情绪紧张而加重或复发。临床表现方面，MELAS多为母系遗传，患者大多有局灶性神经功能缺损的相关病史，如惊厥、偏瘫、偏盲等卒中样发作，反复头痛，反复呕吐或癫痫发作[5]。早期的典型表现为反复发作的头痛、头晕、恶心、呕吐，易疲劳，可伴有视力下降，神经性听力下降，身材矮小、智能落后。卒中样发作是本病的核心症状，发作时其临床表现与缺血性卒中相似，但症状多为可逆性。癫痫症状常反复发作，初始为单纯性部分发作，逐渐进展为全身性发作。另一种常见临床表现为偏头痛，据文献报道，77%的MELAS患者可有偏头痛或者其他形式的头痛，15%的患者头痛是其临床首发症状[6]。

MELAS具有特征性的影像学表现[7]。头部CT和MRI可表现为单侧或双侧皮质、皮质下多发病灶，呈缺血样异常信号，无增强效应。当影像学表现符合多发性、多变性及病变与血管分布区不一致性等特征时，支持ME诊断。另一种影像学检查是MRS，MRS是目前唯一能无创性分析活体组织代谢和生化改变的技术。MELAS由于线粒体基因缺陷导致代谢异常，组织细胞内出现乳酸堆积，正常脑实质、病灶区甚至脑脊液内可见因乳酸水平增高而出现的典型乳酸盐峰，以1.33 ppm附近出现双乳酸波峰为其主要特征，NAA/Cr及NAA峰值可稍减低或正常，Cho及Cr峰值正常。

血清及脑脊液的乳酸水平对线粒体疾病的诊断也起着重要作用。血中乳酸水平升高，乳酸/丙酮酸比值>20时，强烈提示线粒体呼吸链氧化酶功能障碍。脑脊液中乳酸水平提高常提示中枢神经系统受累。研究显示，线粒体肌病患者运动时肌肉静脉血氧饱和度明显低于其他肌肉疾病患者和健康受试者，表明前臂运动试验可作为本病的诊断筛查工具[8]。肌肉活检是确定ME诊断的“金标准”。破碎红纤维、血管琥珀酸脱氢酶反应增强和肌纤维细胞色素C氧化酶缺失是诊断线粒体病的重要病理学依据[9]，但肌肉活检正常并不能排除线粒体病的诊断。

本例患者为中年女性，表现为卒中样起病，合并多种动脉粥样硬化危险因素，否认类似家族遗传病史，血管检查是颅内多发血管狭窄，头部MRI示多发缺血性改变，且病变部位用相应部位的狭窄血管能够解释，因此入院诊断首先考虑急性脑梗死。但追问病史，患者1年前有类似发作，劳累后起病，病变部位相似，按“急性脑梗死”治疗后症状改善，后按照缺血性脑血管病给予标准化二级预防，仍有临床事件发生，呈“缓解-复发”特点。且出现头痛、癫痫发作、认知功能减退等表现，既往"神经性耳聋"病史、双耳听力下降，MR提示缺血性病灶沿皮质分布。因此，我们对本例患者进行了进一步检查，MRS发现倒置乳酸双峰，基因检测示线粒体基因组chrM:3243位点存在突变，属于线粒体基因组66种已报道明确致病突变，支持MELAS诊断。但病例患者血乳酸水平未见明显增高，肌电图未见肌源性损害证据，未能进行肌肉活检，因此未能发现肌肉损伤的证据。

50岁以下起病的MELAS患者临床表现各异但相对典型[10]，而50岁以上起病相对少见。MELAS综合征的诊断标准要求在40岁之前出现卒中样发作、脑病(癫痫或痴呆)、血乳酸酸中毒或骨骼肌活检中出现不规则的红色纤维。然而，不符合这类标准的病例数量不断增加[11]。MELAS在遗传学和临床表现上具有广泛的异质性。基因突变与临床表型之间的关系尚不清楚。先进的MRI序列可提供该疾病的相关信息。肌肉活检和基因检测对MELAS的诊断有重要价值。MELAS涉及多个系统，临床症状多变，反复发作。MELAS患者的预后取决于及时诊断。因此，对MELAS的整体诊断应基于母体遗传家族史、临床表现以及序列MRI、肌肉活检和遗传学的发现。而对于中年起病，存在多种动脉粥样硬化危险因素的患者，且存在多发脑血管狭窄，如出现卒中样表现，应动态观察临床症状、头部MRI演变特点，警惕线粒体疾病与脑血管狭窄疾病共存的可能，提高对于线粒体疾病的认识与诊疗水平。