王佳凯 张艳 周珊珊 赵婷婷 戴新井 胡海杰

脑血管疾病和心血管疾病是全球范围内导致死亡和残疾最主要的原因，由于缺血性卒中与心脏疾病密切相关，在美国心脏协会/美国卒中协会的早期管理指南中建议，所有急性缺血性卒中患者推荐评估心脏生物学标志物(如心肌肌钙蛋白)[1]。心肌肌钙蛋白由肌钙蛋白I、T和C 3个亚基组成，血清肌钙蛋白I水平是心肌缺血的重要指标，且其在急性缺血性卒中患者中水平升高[2]。超敏肌钙蛋白I(high-sensitive cardiac troponin I，hs-TnI)是心肌损伤的特异性标记物,其利用超敏肌钙蛋白检测试剂检测肌钙蛋白I水平，因其检测下限远低于传统的肌钙蛋白试剂而得名[3]。hs-TnI不是一种新的心肌损伤标志物，仅是传统肌钙蛋白I在检测方法和性能上的改进[4]，其临床判断值为表观健康人群参考范围上限值的第99百分位值，且检测变异系数应≤10%[5]。hs-TnI因其敏感度高、在外周血中出现时间早、诊断时间窗长等优点已被应用于急性冠状动脉综合征的诊断。有研究结果表明，血清肌钙蛋白I升高与急性缺血性卒中预后不良相关[6]，而国内对于hs-TnI升高与预后关系的相关研究较少。本研究拟探讨急性缺血性卒中患者血清hs-TnI水平与90 d预后的关系。

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入2017年9月至11月于哈尔滨医科大学附属第一医院神经内科确诊的急性缺血性卒中患者1 717例，其中男1 114例(64.9%)，女603例(35.1%);年龄18～93岁，中位年龄63(55，70)岁;hs-TnI水平升高184例(10.7%)，其中女性108例(58.7%);伴卒中病史773例，高血压病史1 043例，糖尿病史475例，冠心病病史249例，心肌梗死病史64例，心力衰竭病史24例，心房颤动病史100例，吸烟史719例(41.9%)。急性缺血性卒中的诊断标准符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》[7]。本研究方案经本院伦理委员会批准(批件号：201889)。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：(1)急性缺血性卒中患者，梗死部位由头部CT或MRI、扩散加权成像(DWI)检查证实；(2)入院后立即采血，采血距发病时间72 h内。排除标准：(1) 年龄<18岁；(2) 妊娠；(3) 严重脏器功能衰竭(如严重心、肝、肾功能衰竭)；(4) 近30 d内患有急性心肌梗死；(5)患有恶性肿瘤或自身免疫性疾病或肌肉疾病；(6)实验室数据不完整及失访患者。

1.3 方法

1.3.1资料收集：收集所有入组患者入院后的一般情况如年龄、性别、血压、心率等，既往病史如卒中病史、高血压病、糖尿病、冠心病、心房颤动、心肌梗死、心力衰竭、吸烟史等，以及实验室指标，如hs-TnI、肌酸激酶同工酶、肌酐、白细胞计数、血红蛋白、血细胞比容、低密度脂蛋白、空腹血糖等，辅助检查如头部CT、MRI、DWI。

卒中病史定义为既往诊断明确或有影像学证据支持的卒中病史[8];高血压病定义为既往有高血压病史，使用降压药物，或本次入院后不同时间测量血压，至少2次收缩压>140 mmHg 和(或)舒张压>90 mmHg[9];糖尿病定义为既往糖尿病史，使用降血糖药物，或本次入院快速血糖检测>7.0 mmol/L，或随机血糖 >11.1 mmol/L[9]; 心房颤动定义为心电图监测有持续性或阵发性或永久性心房颤动[10];吸烟史定义为发病前吸烟>10支/d，持续6个月以上[8];冠心病、心肌梗死、心力衰竭的诊断定义为本次卒中发病前已在服用相关药物或曾被医院确诊。

1.3.2指标检测：hs-TnI水平的测定采用化学发光微粒子免疫检测法(美国，雅培，机型ARCHITECT i2000)，hs-TnI试剂盒购自美国雅培公司。hs-TnI参考值范围：男性0～0.03 μg/L，女性0～0.016 μg/L。肌酸激酶同工酶水平的测定采用化学发光微粒子免疫检测法(美国，雅培，机型ARCHITECT i2000)，肌酸激酶同工酶试剂盒购自美国雅培公司，参考范围0.00～5.20 μg/L。肌酐水平的测定采用全自动生化免疫分析仪(美国，强生，机型V-5600)，肌酐试剂盒购自美国强生公司，参考范围58.00～110.00 μmol/L。

1.3.3治疗方法：所有入组患者根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南(2014)》[7]给于标准化治疗，符合溶栓条件者给予溶栓治疗，不符合溶栓条件者给予改善血液循环、抗血小板聚集治疗。

1.3.4结局与分组：采用美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分评估入院时及治疗后卒中的严重程度，临床恶化定义为出院时NIHSS评分较入院时增加≥2分[11]。采用改良Rankin 量表(mRS)评分评估出院后90 d预后，mRS评分>2分为预后不良，mRS评分6分为死亡[12]。观察患者出院后90 d内院外死亡、卒中复发(脑梗死/脑出血)和急性心肌梗死发生情况。依据90 d预后情况分为预后良好组与预后不良组。

1.3.5随访：所有出院患者在出院30 d和90 d时采用电话随访，根据其生活状况进行mRS评分，当出现终点事件(院外死亡、卒中复发、急性心肌梗死)时停止随访。

1.4 统计学分析

采用SAS 9.3软件进行统计分析。不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法。采用多因素Logistic回归分析影响患者90 d预后的因素，将所有计量资料变为二分类变量。年龄的截断值为60岁；血红蛋白的截断值男性为130 g/L，女性为120 g/L；入院时NIHSS评分截断值为5分[13]；hs-TnI升高的截断值男性为0.034 μg/L，女性为0.016 μg/L。为避免变量之间的共线性，在变量筛选过程中采用逐步回归法进行筛选。 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 组间一般资料及实验室指标分析

出院后90 d随访，1 717例患者中，预后良好1 322例，预后不良395例，mRS评分0～6分，中位mRS评分2(1，3)分。随访期间，共出现院外死亡42例，卒中复发29例(26例脑梗死，3例脑出血)，急性心肌梗死13例。预后不良组患者女性、年龄、入院时NIHSS评分、hs-TnI水平、白细胞计数、收缩压、住院时间及既往卒中病史患者比例均高于预后良好组，吸烟史患者比例、肌酐、血红蛋白及血细胞比容均低于预后良好组，组间差异均有统计学意义。见表1，2。hs-TnI升高[16.7% (66例)比8.9% (118例)，χ2=19.25]及临床恶化[18.5% (73例)比2.7% (36例)，χ2=127.02]患者比例均高于预后良好组，差异均有统计学意义(均P<0.05)。

2.2 90 d预后不良的多因素Logistic回归分析结果

多因素Logistic回归分析结果显示，女性、年龄≥60岁、既往卒中病史、入院时NIHSS评分≥5分、hs-TnI升高、临床恶化为90 d预后不良的独立危险因素，而血红蛋白升高为90 d预后良好的保护因素(均P<0.05)，见表3。

3 讨论

hs-TnI是心肌损伤的特异性标志物，是急性心肌梗死特异且高度敏感的指标。缺血性卒中与心肌梗死具有年龄、高血压病、糖尿病、高脂血症等类似的危险因素。严静和余晶波[14]研究结果表明，年龄、高血压病、糖尿病、既往卒中病史、冠心病病史是急性缺血性卒中患者肌钙蛋白I升高的危险因素。卒中患者冠状动脉可能存在狭窄，肌钙蛋白水平可能升高[15]。另外，急性缺血性卒中患者常因缺血、水肿等病变累及丘脑下部网状结构和脑干的重要核团，使交感神经兴奋性增高，儿茶酚胺水平增加，并在心肌内积聚,造成心肌损害甚至坏死,从而使血中肌钙蛋白含量增高[16-17]。

表1 90 d预后不良与预后良好组急性缺血性卒中患者一般资料比较

组别例数心力衰竭心房颤动吸烟史例(%)收缩压(mmHg)舒张压(mmHg)心率(次/min)住院时间(d)M(P25,P75)预后不良组039508(2.0)27(6.8)137(34.7)150(140,170)90(80,99)76(70,84)8(6,9)预后良好组132216(1.2)73(5.5)582(44.0)150(135,165)90(80,99)76(70,83)7(6,8)χ2值1.4700.96010.904.220.10b00.20049.06P值0.2260.328<0.0100.040.74800.652<0.010

注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表

表2 90 d预后不良与预后良好组急性缺血性卒中患者实验室指标检查结果比较[M(P25,P75)]

组别例数白细胞计数(×109/L)血红蛋白(g/L)血细胞比容(%)hs-TnI(μg/L)预后不良组03958.43(6.79,10.42)140(126,149)42.2(38.6,44.7)0.01(0,0.01)预后良好组13227.51(6.21,09.13)142(131,153)42.8(39.8,45.6)0.01(0,0.01)χ2值32.4214.9513.1629.44P值<0.010<0.010<0.010<0.010

注：CK-MB为肌酸激酶同工酶，hs-TnI为超敏肌钙蛋白I

表3 影响急性缺血性卒中患者90 d预后不良的多因素Logistic回归分析结果

注：NIHSS为美国国立卫生研究院卒中量表，hs-TnI为超敏肌钙蛋白I;“-”表示无相关数据

Su等[18]对871例急性缺血性卒中患者进行回顾性分析，发现肌钙蛋白I升高是急性缺血性卒中患者预后不良的独立预测因素(OR=1.98，P=0.01)，且优于年龄和其他实验室指标。Di Angelantonio等[19]报道，肌钙蛋白I水平与急性缺血性卒中患者病死率高度相关，肌钙蛋白I阳性可能是急性缺血性卒中患者预后不良的独立预测因子。张允等[20]对90例急性缺血性卒中患者进行回顾性分析，发现急性缺血性卒中患者血清肌钙蛋白I水平与卒中严重程度(即入院时NIHSS评分)呈正相关，肌钙蛋白I水平增高提示预后不良。

传统的肌钙蛋白I检测方法敏感度低，精密度不高，如果血液循环中的肌钙蛋白I浓度较低，则难以被检测出，而且基本无法在表观健康人群中检测出肌钙蛋白I，对于症状不典型者可导致诊断延迟甚至误诊。新一代肌钙蛋白I检测方法目前已在国内大范围使用，利用超敏检测方法检测肌钙蛋白I水平，检测低限较传统检测方法低10～100倍[21]。目前实验室常用的超敏肌钙蛋白检测试剂有罗氏的hs-cTnT、西门子的cTnIUltra、贝克曼的 AccucTnI3+和雅培的ArchitectTroponinI。本研究hs-TnI检测采用雅培公司的hs-TnI试剂盒，在雅培全自动 ARCHITECT i2000分析系统上运行检测，检测原理运用Chemiflex技术，即化学发光微粒子免疫检测技术与灵活的检测模式相结合，对人血清和血浆中的肌钙蛋白I进行检测。

本研究1 717例患者中，90 d预后不良组hs-TnI升高66例(16.7%)，预后良好组hs-TnI升高118例(8.9%)，多因素Logistic回归分析结果显示，调整年龄、性别、入院时NIHSS评分、临床恶化等混杂因素后，hs-TnI升高仍能独立预测90 d预后不良。hs-TnI升高是90 d预后不良的独立危险因素，与文献研究结果一致。

本研究不足之处：(1)本研究为回顾性单中心研究；(2)只进行了短期随访，未进行长期随访，不能研究hs-TnI水平与长期预后的关系；(3)入院后患者只进行了1次hs-TnI测定，在未来相关研究中有待进一步行多次hs-TnI测定，尤其对于hs-TnI阴性患者。

总之，对于急性缺血性卒中患者，hs-Tnl水平升高是预后不良的独立危险因素，入院时hs-TnI升高提示可能预后不良。