王华园 赵 静 夏明荣 孙瑞华 李 改 时英英 张杰文

郑州大学人民医院 河南省人民医院神经内科，河南 郑州 450003

肥大性下橄榄核变性(hypertrophic olivary degeneration，HOD)是神经系统变性的一种特殊类型，不同于一般的萎缩型变性，它是脑干或小脑病变后延迟出现齿状核-红核-下橄榄核环路(dentato-rubro-olivary pathway，DROP)的病变，表现为下橄榄核(inferior olivary nucleus，ION)肥大而非萎缩。肌阵挛和共济失调构成其主要临床表现。HOD在MRI上表现为特殊的ION肥大以及T2WI高信号[1]。但由于临床医生对该病的认识不足，其MRI上表现的异常信号易与脑梗死、肿瘤、炎症及脱髓鞘疾病混淆，给诊断和治疗带困难。现对4例HOD患者的临床特点进行总结，提高临床对该病的警惕性，降低误诊率。

1 资料和方法

1．1临床资料纳入2016-01—2018-01就诊于郑州大学人民医院神经内科依据病史、症状、体征结合影像学表现诊断的4例HOD患者。

1．2方法详细收集临床和影像确诊的4例HOD患者的临床资料，包括病史、症状、体征，引起HOD原发病变部位、性质，继发ION体积肥大延迟出现时间、MRI特点，HOD治疗及预后，对4例患者的临床和影像学特征进行回顾分析。

2 结果

2．1一般情况本组患者男1例，女3例，平均年龄46.3岁(25～68岁)；原发病变中桥脑出血3例，中脑梗死1例。

2．2临床表现HOD的临床症状分别迟于原发病0.9个月、2个月、3个月、4个月，临床症状包括言语含糊3例，震颤及不自主运动3例，不能独自站立和行走2例，头晕1例，视物不清1例，强哭1例，四肢软瘫1例。神经系统体征：构音障碍3例，肌力下降3例，肢体震颤不自主运动3例，肌张力增高2例，反射活跃2例，共济失调2例，眼震1例，眼睑下垂、眼裂变小及面部无汗1例，软腭阵挛1例，肌张力降低1例，反射消失1例，病理征1例。见表1。

2．3影像学特征与临床症状的关系病例1原发病变部位为双侧脑桥被盖部，性质为脑出血，MRI上显示双侧ION体积均增大，呈长T2信号(图1A、B)，临床症状累及双侧，但左侧更为明显；病例2原发病变部位为中央被盖部，性质为脑梗死，MRI示双侧ION体积对称性增大，呈长T2信号(图1C、D)，临床症状累及双侧；病例3原发病变部位为左侧脑桥被盖部，性质为出血，MRI示双侧ION体积积非对称性增大，呈长T2信号，以左侧为著(图2A、B)，但临床症状表现在右侧；病例4原发病变部位为左侧脑桥被盖部，性质为出血，MRI示同侧ION体积增大，呈长T2信号(图2C、D)，临床症状出现在右侧。

表1 4例HOD患者的临床特点

图1 A：头颅MRI示脑桥陈旧性出血，双侧脑桥被盖部受累；B：MRI示双侧下橄榄核的体积增大，呈长T2信号；C：中脑梗死，累及中央背盖束，DWI呈高信号；D：MRI示双侧下橄榄核体积增大，呈长T2信号Figure 1 A：Head MRI showed obsolete pontine hemorrhage with bilateral pontine involvement in the tegmental area；B：Head MRI showed bilateral inferior olive nucleus enlargement with a long T2 signal；C：Midbrain infarction，cumulative central dorsal tegmental tract，high signal intensity on DWI；D：The volume of bilateral inferior olive nucleus increased with a long T2 signal on MRI

2．4治疗及转归病例1出血面积较大，症状较重，并未接受针对HOD的药物治疗，患者发病6个月后转为植物状态，发病12个月后因肺部感染及余并发症去世；病例2除HOD的一般症状外尚伴有严重的烦躁，给予氯硝安定、丙戊酸镁等对症治疗，随访18个月后患者日常生活能力轻度受损，临床症状轻度缓解；病例3发病年龄较小，临床锥体外系症状较突出，给予氯硝安定、卡马西平对症治疗，随访13个月后患者临床症状明显缓解，日常生活能力轻度受损；病例4年龄较大，临床症状并不典型，氯硝安定对症治疗后随访9个月患者临床症状缓解依然不明显。

图2 A：脑桥左侧出血，CT呈高密度；B：MRI示双侧下橄榄核非对称性体积增大，以左侧为著，呈长T2信号；C：脑桥左侧出血，SWI呈低信号；D：MRI示左侧下橄榄核的体积增大，呈长T2信号Figure 2 A：Left pontine hemorrhage with high density on CT；B：On MRI，the asymmetric volume of bilateral inferior olive nucleus increased，especially on the left，showing a long T2 signal；C：Left pontine hemorrhage，SWI low signal；D：On MRI，the left inferior olive nucleus was enlarged with a long T2 signal

3 讨论

小脑齿状核-延髓橄榄核-中脑红核三角环路受损后延迟出现ION神经元顺行性空泡化变性，导致ION肥大，是较为少见的神经系统变性疾病。DROP又称格莫三角，环路构成如下：①自齿状核的传出纤维通过小脑上脚上升并交叉到对侧红核；②由红核发出的神经纤维通过中央被盖束投射至同侧下橄榄核；③下橄榄核发出橄榄小脑束通过小脑下脚投射至对侧齿状核[2-5]。值得注意的是，并非该环路任何一部位的病变均可引起HOD，截止目前，尚未见小脑下脚及延髓病变继发HOD。CARRIE等[6]报道的一篇102例大样本研究发现，45例(44%)HOD患者在DROP中未发现原发病灶，提示存在一些原因未明的特发性HOD。HOD病因是多种多样的，包括后颅窝手术、肿瘤、出血、梗死、感染或炎症过程、颅脑外伤等[7-13]。国外文献报道的HOD病例常见病因为海绵状血管瘤、肿瘤或出血性病变。脑干或小脑梗死也有报道，但较少见[6，14-15]。但随着各种梗死相关危险因素的增加以及人口构成的变化，这一病因很可能被低估。本文报道的4例患者中，原发病变均位于脑干，其中脑桥出血者3例，中脑梗死者1例。

DROP区病变后延迟出现的眼球震颤、腭肌阵挛及共济失调对HOD诊断有提示意义。其中腭肌阵挛被认为是HOD的典型临床特征，具有很强的诊断提示意义，腭肌阵挛即软腭连同周围结构不自主的、有节律的同步收缩，频率一般为1～3 Hz，它通常在损伤后1～2个月出现，但越来越多的研究发现并不是所有的HOD都出现该体征。该报道中患者1出现典型腭阵挛体征，大多数学者认为DROP是腭肌阵挛的解剖学基础，但具体机制尚不清楚。除此之外，被报道的HOD病例中也有相当一部分临床症状非特异[6，8，14，16]，但引起这种差异的机制有待进一步探讨。本组确诊的4例患者中3例就诊时症状较突出，1例症状非典型，表现为头晕、右侧肢体笨拙、站立不稳等类似脑梗死后遗症。另外，原发病变部位不同ION肥大和临床症状累及侧也不同。DROP环路中病变累及双侧小脑上脚或中央被盖束时，ION肥大和临床症状发生于双侧；当病变局限于单侧中央被盖束时，ION肥大和临床症状累及侧出现交叉，及ION肥大发生于原发病变同侧，临床症状则出现在对侧；与单侧中央被盖束受累相似，DROP环路受损时原发病变局限于单侧小脑齿状核或小脑上脚，ION肥大和临床症状累及侧也出现交叉。即ION肥大通常发生于对侧，临床症状则表现在原发病变侧[17]。

HOD以往需要尸检才能诊断，现主要通过MRI诊断。HOD在MRI各序列中表现有所不同，一般为T2WI高信号，T1WI呈等或稍低信号，FLAIR、DWI、ADC上呈等或稍高信号，相较于其他序列T2WI信号始终为高信号，较为稳定，因此主要比较其T2序列。根据 HOD的MRI表现可将其分为 3个阶段：阶段1：MRI示ION长T2信号但榄核体积一般不增大，发生于格莫三角受损后3～11个月；阶段2：MRI示ION的体积开始增大，发生于格莫三角受损后4～5个月；阶段3：ION在MRI上依然显示长T2信号，发生于DROP区损伤后3～4 a，且持续多年，但肥大的ION此时逐渐萎缩[17]。虽然HOD有其MRI上特征性表现，但诊断HOD尚需排除感染、脑梗死、肿瘤及多发性硬化等疾病。本文中2例患者曾被误诊为延髓梗死，且患者2原发病发生28 d复查MRI即可见下橄榄核体积增大，且整个病程中表现较为突出的情绪障碍，推测ION肥大出现的时间可能与原发病变的部位及性质有关，具体机制有待进一步探索。关于HOD患者病变位置一直存在争议，回顾样本数≥4例的部分文献表明，双侧HOD发生率高于单侧[6-8，16-17]。本组4例患者中双侧ION肥大3例，单侧ION肥大1例。弥散张量成像(DTI)和正电子发射断层扫描技术(PET)对HOD也有辅助诊断价值，DTI通过纤维束显像可以较为直观观察DROP三角各纤维束受累情况；HOD的PET通常表现出下橄榄核和齿状核内的代谢亢进活动，原因为胶质细胞线粒体活性增加，但因两者普及不足及费用较高，应用较局限，主要用于科研[7，15，18-19]。

HOD目前尚无有效的治疗方法。癫痫药物和苯二氮卓类药物常用来减轻震颤及运动症状，也有学者使用深部脑刺激及肉毒素注射对症治疗，但疗效因人而异。本组4例患者接受对症治疗3例，除1例年轻患者恢复较好外，余效果欠佳。

HOD为特殊类型的跨突触神经变性疾病。随着脑血管疾病发病年龄的年轻化，其发病率正在逐年增高，DROP区病变后出现延迟损害是诊断该病的重要线索，MRI中T2WI上可见特征性改变。本病虽然为自限性疾病，但对症处理后预后仍有差异。由于对HOD认识不足，该病误诊率较高，临床医生应提高对本病的认识，寻找早期有效干预措施，改善预后。