吴昭利，李成军，李仁廷，杨得振，千维娜

陕西中医药大学附属医院(咸阳 712000)

奥沙利铂(Oxaliplatin,OXA)为第三代铂类化疗药，是目前消化道肿瘤(胃癌、大肠癌、胰腺癌等)的基础用药之一，尤其对结肠、大肠癌的有效率约为22%，联合氟尿嘧啶类药物可达40%，因此含奥沙利铂方案目前已成为结直肠癌及复发转移癌一线方案，但是奥沙利铂常见的不良反应外周神经毒性(OIPN)往往影响其反复多次应用，发生率约为90%，其中奥沙利铂引起的周围神经毒性多表现为累加性与蓄积性，根据发生时间分为急性期与慢性期[1]。急性期主要临床表现为四肢或口周末梢神经炎，末梢神经感觉障碍，肌强直，喉头痉挛，呼吸困难，失语肌强直等，多发生于化疗后24 h内；慢性期主要为奥沙利铂总用量大于200 mg/m2容易发生，最初临床表现为肢体感觉麻木，疼痛，本体感觉迟钝，伴随化疗疗程增加，肢体麻木、疼痛逐渐加重，最终导致精细感觉运动失调等，严重影响患者化疗计划及生存质量。现代医学对其治疗主要为核苷酸类药物促进神经细胞生成，提高神经细胞抗损伤能力，从而达到降低麻木的效果，细胞膜保护剂(维生素E等)、神经营养药物(甲钴胺、维生素B6)营养神经，钠离子通道阻滞剂等，效果不甚理想[2]。中医根据外周神经毒性将其归属“痹证”范畴，其病机为肿瘤患者气血亏虚，结直肠癌属脾胃肠道，脾胃肠道功能不足，运化吸收不利，气虚阴阳亏虚，筋络不能濡养，最终导致手足麻木、感觉障碍，因此治疗OIPN当以益气通阳，祛麻通络为治法[3]。自拟通麻汤方为硕士导师陕西中医药大学李仁廷教授30余年治疗奥沙利铂外周神经毒性的经验方，通过采用自拟通麻汤联合穴位注射治疗结直肠癌奥沙利铂化疗相关外周神经毒性取得较好效果。

资料和方法

1 一般资料 选择2016年5月至2018年5月在陕西中医药大学附属医院肿瘤一科住院结直肠癌化疗外周神经毒性患者113例，采用照随机数字分组法分为治疗组和对照组；治疗组57例，对照组56例。治疗组：男37例，女20例；平均年龄(47.12±12.58)岁；病程为(5.93±1.47)个月；原发病直肠癌34例，结肠癌23例；肿瘤分期Ⅱ期11例，Ⅲ期25例，Ⅳ期21例；体表面积(1.61±0.54)m2；外周神经毒性治疗组1级10例，2级27例，3级20例，含奥沙利铂方案化疗方案CapeOX方案27例，FOLFOX方案30例。对照组：男35例，女21例；平均年龄(48.21±12.66)岁；病程为(5.25±1.44)个月；原发病直肠癌31例，结肠癌25例；肿瘤分期Ⅱ期12例，Ⅲ期23例，Ⅳ期21例；体表面积为(1.62±0.57)m2，外周神经毒性1级11例，2级29例，3级16例，含奥沙利铂方案化疗方案CapeOX方案25例，FOLFOX方案31例。两组在性别、年龄、病程、原发病、分期、体表面积、含铂方案化疗，外周神经毒性等基本方面均无统计学差异(P>0.05)。

纳入标准：西医诊断符合1998年中国协和医科大学出版《新编常见恶性肿瘤诊治规范》[4]，所有病例均经影像学、组织病理学、细胞病理学诊断为结直肠癌患者并应用FOLFOX、CapeOX方案2周期或2周期以上患者；签署知情同意书；化疗后出现1级及以上外周神经毒性；KPS评分》70分，无其他外周神经病变存在；四肢健全并能坚持进行穴位注射者；预计生存期>3个月。排除标准：其他原因引起的周围神经病变(脑外伤、糖尿病等)；正在接受其他化疗药物或靶向药物可能引起周围神经病变或手足综合征；严重心、肝、脑、肾等器质性损害和骨髓造血功能障碍者；患者依从性较差者。

2 治疗方法

2.1 对照组：给予甲钴胺分散片(国药准字H20080290)口服：0.5 mg， 3次/d。

2.2 治疗组：在对照组基础上给予自拟通麻汤口服、熏洗联合足三里、手三里穴位注射治疗。通麻汤药物组成：黄芪、桂枝各30 g，白芍、羌活、独活各20 g，细辛3 g，通草10 g，艾叶50 g。1500 ml水煎，500 ml口服，1000 ml熏洗患部进行浸泡，30 min，中药口服治疗28 d，熏洗2 d1次；并给予维生素B120.1 mg(国药准字H14021210)单侧足三里、手三里穴位注射2 d1次。治疗结束后观察两组情况。

3 疗效评价标准 观察治疗前后外周神经毒性反应分级[5]：采用 WHO抗癌药物外周神经毒性专用标准。0级:正常；1 级：轻度、短暂感觉异常，肌腱反射感觉迟钝或减退；2 级:中度客观感觉丧失或异常，轻度无力；3 级：肌肉、肌腱感觉异常影响四肢功能，四肢反应感觉迟钝、甚至丧失，严重的导致运动功能障碍；4 级：瘫痪。奥沙利铂levitll专用感觉神经毒性分级标准。1级：7 d内完全消退的感觉异常或迟钝(遇冷引起)；2级：21 d内完全消退的感觉异常或感觉迟钝；3级：21 d内无法完全消退的感觉异常或感觉迟钝；4级：伴有功能障碍的感觉异常或感觉迟钝。采用ELISA检测试剂盒测量神经生长因子(NGF)。根据《中医皮肤学》与《中药新药临床指导原则》[6-7]制定中医证候量表评分：麻木、疼痛、感觉障碍、乏力为临床观察指标，将其分“无、轻度、中度、重度”四等级，分别记0、2、4、6分。

结 果

1 外周神经毒性反应分级比较 两组治疗后外周神经毒性反应分级经秩和检验，组间差异具有统计学意义(Z=-2.715，P=0.007)，见表1。

表1 两组治疗前后外周神经毒性反应分级比较(例)

2 两组奥沙利铂levitll专用感觉神经毒性分级两组治疗后奥沙利铂levitll专用感觉神经毒性分级经秩和检验，组间差异具有统计学意义(Z=-2.459，P=0.014)，见表2。

3 两组治疗后 NGF、中医证候量表、FACE-C生命质量评分对比 两组患者治疗28 d后，NGF、中医证候量表、FACE-C生命质量明显改善，与治疗前比较均有统计学差异(P<0.01)。治疗后治疗组与对照组比较，差异具有统计学意义(P<0.05)，见表3。

表2 两组奥沙利铂levitll专用感觉神经毒性分级(例)

表3 两组治疗前后 NGF、中医证候量表评分比较

4 不良反应 两组口服中药及外用熏洗、穴位注射未出现不良反应。

讨 论

根据周围神经毒性的临床麻木不仁、感觉功能障碍、乏力等症状将其归属“痹证”、“麻木”等范畴，《黄帝内经》云“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁”，认为其病因为邪气日久侵犯经络，气血运行不利，营卫不和，经络不通故疼痛，经络不同，气血不能濡养皮肤、筋脉、肌肉，导致四肢麻木。明代汪机《医学原理》云“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经涩而作麻木者”认为各种原因导致的四肢麻木病机都为经络不通，因此奥沙利铂导致的外周神经毒性总病机为经络不通，气血阴阳不行，因此治疗应采取益气通阳，祛麻通络为治法。通麻汤为李仁廷教授治疗外周神经毒性30余年的经验方，主要由黄芪、桂枝、白芍、细辛、通草、羌活、独活、艾叶8味药组成，其中大剂量艾叶温经散寒通络止痛为君，黄芪补气通经，桂枝散寒止痛、通阳化气，细辛散寒祛风止痛为臣，通草通四肢阳气为佐，羌活、独活散寒胜湿除痹止痛为佐，诸药相合，共奏益气通阳，祛麻通络，散寒止痛的功效。现代医学研究[8-11]发现艾叶提取物挥发油成分具有提高机体的造血和循环功能，促进机体血红蛋白的再生与合成，减少体内乳酸堆积，提高痛阈的作用从而具有止痛、增加四肢血量循环的作用而止痛，降低麻木感，黄芪提取物黄芪皂苷具有兴奋肾上腺素β受体作用增加心肌收缩，增加心脏输出量，刺激血管生成从而加速血液循环具有活血通络的作用，桂枝提取物桂皮醛通过扩张四肢末梢周围血管、促进血液循环从而具有改善末梢血管环境，改善血流流速的作用从而具有缓解麻木、疼痛的作用，细辛水煎液通过促进小血管收缩，改善心肌供血的作用从而具有增加血液流速作用，改善四肢供养状态从而具有止血的作用。穴位注射主要以手三里、足三里为主穴，其中维生素B11具有促进红细胞发育和成熟，维护神经系统健康的作用，现代主要用于保护神经细胞，促进神经修复的作用等。手三里位于前臂背面桡侧，在阳溪与曲池穴连线上，肘横纹下2寸处，足三里位于小腿外侧，犊鼻下3寸，犊鼻与解溪连线上，取两者近治作用通过促进局部神经生长达到促进神经修复及传导作用从而刺激血流流速，增加循环而止痛，缓解局部症状。中医外洗首见于《素问》“内病内治，外病外治”主要机理为疾病的发生症状存在于某一部位，根据部位采用外用的方法直达病所，达到治愈的目的，穴位注射与中医熏洗的机理为药物通过刺激皮肤、肌肉的毛细血管、淋巴管回流，促进血液循环，使得机体血液循环加快，增加局部血液流速，增加热量从而具有止痛、缓解肢体麻木的作用。现代中医大家郭梦圆认为奥沙利铂导致的外周神经毒性以气血亏虚为，经络不通为主要病机，采用补气活血，疏通经络为主要治法取得良好的疗效[12]。李仁廷教授认为奥沙利铂为肠癌常用的治疗方法，其通过细胞毒性损伤机体正气，使正气不足，气血亏虚，血液无法濡养筋脉、肢体、经络导致手足麻木，经络不通，四肢涩痛，因此根据周围神经毒性的病因病机采取以通麻汤联合穴位注射为主的益气通阳，祛麻通络，散寒止痛的治疗大法必将取得良好的疗效。

现代医学认为奥沙利铂导致的周围神经毒性[13-14]主要病理机制为Na+通道改变机制、疼痛信号敏化机制、细胞凋亡机制、NGF机制、神经元病变机制等，其中目前研究较多的主要为Na+通道改变机制与NGF机制，其中Na+通道改变机制主要为神经纤维细胞膜表面Na+通道特异性改变导致周围神经支配肌肉发生不自主收缩持续发生导致，受寒冷、营养不良可导致加重。NGF机制主要为奥沙利铂细胞毒性导致外周组织神经生长因子分泌功能减退，神经元蛋白合成受阻，周围神经元细胞体受损，疼痛敏化从而导致周围神经毒性的发生，而外周组织神经生长因子的提高可明显减轻周围神经毒性的发生。现代医学对其治疗主要采用Na+通道阻滞剂与营养神经药物，甲钴胺为维生素B12衍生物具有改变神经元细胞内蛋白质与核酸代谢与加速周围神经组织修复的作用，因此将甲钴胺分散片应用于周围神经毒性的治疗。NGF的含量具有评估周围神经毒性疗效与预后的功能，因此通过检测血清NGF的含量对判断周围神经毒性严重程度的判断具有重要意义。

总体来说，根据治疗结果及临床经验分析，自拟通麻汤口服、熏洗联合穴位注射比单纯甲钴胺片治疗奥沙利铂化疗方案相关外周神经毒性具有良好的疗效，并且在两组NCI分级、疗效等级、中医症候量表评分、FACE-C生命质量、血清神经生长因子水平方面优于对照组，可以作为奥沙利铂化疗方案相关外周神经毒性的治疗方法，但是其具体机制尚不清楚，值得基础医学与临床学科进一步研究。