梅育嘉 罗杰峰* 胡瑞婷

(1 广西医科大学第二附属医院神经内科，南宁市 530007；2 广西壮族自治区民族医院神经内科，南宁市 530000)

动脉粥样硬化性脑梗死(atherosclerosis cerebral infarction，ACI)是常见的脑梗死类型。研究[1]表明，抗血小板聚集是ACI急性期治疗和二期预防的核心。平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)反映了血小板黏附、聚集与释放并形成血栓的能力，其增大是血小板活化增强和“动脉内血栓前状态”的重要标志[2-3]。学者们试图通过多因素分析寻找支持MPV为ACT独立危险因素的证据，但多因素分析不能研究变量之间是否存在因果关系，而是在假定因果关系存在的前提下测量变量之间的因果关系的具体形式。由于回归分析是截面数据形式，在理想的回归分析中，是先规定出变量和自变量之间的因果关系后再加以统计建立模型量化描述的。而在模型中，等号两边将因变量和自变量互换，也同样能很好地拟合数据，所以因果关系是不能完全依据回归分析所证明的[4]。在缺乏前瞻、随机对照研究的基础上，MPV与各个定量指标的因果关系难以通过单纯多因素回归或者理论分析判断，所以本研究采用多因素分析与格兰杰因果检验结合的方法，研究MPV与各个因素间的关系，判断MPV是否是ACI的独立危险因素。

1 对象与方法

1.1 入选标准 收集2010年8月至2011年4月在广西医科大学第一附属医院经CT/MRI、CTA/MRA/DSA确诊的ACI病例(发病5周内)。ACI的诊断均符合2010年中华医学会神经病学分会确定的ACI诊断标准[5]。

1.2 排除标准 患者1个月内有手术史，脑出血、蛛网膜下腔出血、静脉窦血栓形成，自身免疫性疾病或者血液系统疾病所致脑梗死，心源性脑栓塞、脑卒中等。

1.3 分组 参照血小板生理寿命7～14 d，平均8～10 d，将脑梗死患者按不同发病时间分为≤2 d组、>2 d组。收集指标：人口学资料，如年龄、性别；病史资料，如高血压、糖尿病、高脂血症、冠心病、脑卒中、血脂异常、吸烟史；药物干预情况，如抗血小板聚集、胰岛素、降糖药、降压药的使用；临床信息，如入院时收缩压/舒张压、心率、体温；美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评价患者神经功能缺失严重程度；血液检查资料，如血红蛋白、白细胞计数、血小板计数(PC)、红细胞分布宽度、MPV、血糖、血脂、肌酐；影像资料，如CT、MRI、DSA、TCD等。ACI按牛津郡社区卒中研究分型(Oxfordshire community stroke project，OCSP)临床分型标准分为：完全前循环梗死(TACI)、部分前循环梗死(PACI)、后循环梗死(POCI)、腔隙性梗死(LACI)[6]。

1.4 统计学方法 采用SPSS 16.0统计学软件进行数据分析。定性资料采用χ2检验或Fisher法，计量资料采用方差分析。各个因素与MPV的依存关系、筛选出的主效应因子(主要危险因素)采用多元回归分析，对筛选出的二分类指标，采用Logistic回归分析其相关因素；对筛选出的相关定量资料因素与MPV的因果关系，采用格兰杰因果关系分析。 以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基础资料比较 共收录ACI患者300例，其中≤2 d组170例，>2 d组130例。两组基础资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者基础资料比较

续表1

2.2 MPV多元线性相关分析 数据异方差检验(hettest检验)显示，数据间存在异方差性(P=0.004)，采用cluster法矫正周期性变化、平衡异方差性和极端值影响。按时间组聚类后，ACI患者MPV相关因素(见表2)按标准化系数排列：血小板计数>腔隙性脑梗死>脑白质疏松>白细胞计数。共线性检验(vif检验)显示，最大vif=1.17<10，平均vif=1.10，1/vif均<1，提示各个主效应因素间没有共线性，是独立主效应因子。内生性检验(ovtest)得到P>0.05，提示方程模型未遗漏自变量的2次、3次、4次项方程可以采用1次线性回归。入选因素按影响大小顺序建立回归方程模型：MPV=8.599-0.003×血小板计数-0.352×腔隙性脑梗死-0.228×脑白质疏松+0.029×白细胞计数。腔隙性脑梗死和脑白质疏松：“是”计数为1，“否”计数为0。

2.3 脑白质疏松Logistic回归分析 采用ROBUST法平衡异方差性和极端值影响后，采用Logistic回归分析(见表3)。原各指标与脑白质疏松主效应相关的因子为年龄、OCSP分型。从时间关系分析，纳入为原因因素的是年龄。

表3 脑白质疏松Logistic回归分析结果

2.4 腔隙性脑梗死Logistic回归分析 OCSP分型中，设置LACI“是”计数为1，“否”计数为0(代表其他类型的梗死)。采用ROBUST法平衡异方差性和极端值影响后，采用Logistic回归分析(见表4)，原各指标与LACI相关的因子有NIHSS评分、脑白质疏松、空腹血糖、服用抗血小板药、心率、肌酐、高脂血症。从时间关系分析，纳入为原因因素的有脑白质疏松、服用抗血小板药、高脂血症。

表4 腔隙性脑梗死Logistic回归分析结果

2.5 因果关系检验 以起病时间(d)为单位分为31组后(部分时间段数据缺失)，取MPV、PC、WBC平均值分别为mpvmean、pcmean、wbcmean，以起病天数为单位构建时间序列。经过VAR模型阶数识别，按最小原则计算出AIC最小值为12.497，选择4阶滞后。经过VAR模型回归后，检验模型稳定，显示所有根的模的倒数小于1，即位于单位圆内，推论模型是稳定的，可进一步行格兰杰因果检验，检验结果见表5。按照P<0.05标准，PC的P=0.007，是MPV改变的格兰杰原因。WBC的P=0.069，提示其对MPV改变有较强预测作用，可能是MPV的格兰杰原因。

表5 格兰杰因果关系检验

3 讨 论

本研究发现与MPV改变密切相关的因素有血小板计数、时间、白细胞计数、腔隙性脑梗死、脑白质疏松。随着血小板消耗首先发生PC减少，进而继发MPV增高，提示PC是MPV的格兰杰原因。随着白细胞增高，MPV有增高趋势，提示白细胞增高可能为MPV的格兰杰原因。

研究表明，MPV作为血小板临床常用体积指标，其增大反映了血小板的活化和促进血小板黏附、聚集与释放并形成血栓能力的提高，是血小板活化增强和“动脉内血栓前状态”的重要标志[7]。本研究结果显示，MPV与PC改变呈负相关，PC是MPV改变的格兰杰原因，在5周的过程中PC的改变预测了MPV的变化情况，故MPV只是作为血小板消耗的反应性存在。国内外很多研究都发现MPV与PC呈负相关，但是对其相关性有不同的观点，其中Lippi等[8]认为血栓形成消耗了大量血小板，导致MPV反应性增大。ACI可能作为慢性过程的急性改变，同时伴随产板巨核细胞、MPV改变，急性期以MPV改变为主，一段时间后转为以巨核细胞的遗传物质倍增为主。MPV改变是MK稳态下发生的继发于血小板消耗后的巨核细胞释放加速，是ACI的结果，而不是其独立危险因素。

本研究中， WBC增高与MPV呈显著正相关，且较大程度地预测了WBC改变程度可能是MPV改变的格兰杰原因，提示炎性反应影响了血小板的活化MPV改变。炎性改变激活血小板的机制可能为：在ACI的发展前期，炎症反应可通过经典途径激活补体系统，产生大量终末攻击复合物，造成血管内皮细胞损伤及动脉内膜侵蚀及断裂[9]。本研究提示在ACI发生后，炎性作用可作为 ACI的危险因素之一，持续影响着血小板活化与ACI的预后。

本研究发现PC是MPV的相关因素，而PC改变作为血栓形成的继发改变，发生在LACI、脑白质疏松之后，推论OCSP分型、脑白质疏松是MPV的原因因素。本研究在MPV多因素分析中以PACI为基础对比设置哑变量，结果显示LACI相对于PACI而言与MPV改变有显著相关性，LACI的患者MPV相对较小。这与刘春影等[10]研究结果相似。脑梗死急性期腔隙性脑梗死组和非腔隙性脑梗死组比较，MPV在非腔隙性脑梗死组中明显增大。考虑LACI主要是建立在高血压等基础疾病上的广泛小血管病变，而血小板黏附、活化的血管床环境广泛破坏、减少，在梗死急性期血小板反应不足，MPV增大相对较小。Mascalchi等[11]指出，脑白质疏松在老年人群中多见，且与血管事件高危因素密切相关。本研究统计与脑白质疏松主效应相关的因素有年龄(P=0.0004)、OCSP分型4型腔室性脑梗死(P=0.0067)。在除外腔室性脑梗死影响后，脑白质疏松的纳入反映了高龄对MPV的影响，考虑为随组织细胞衰老而出现深部白质神经纤维密度下降，髓鞘脱失，少突胶质细胞轴突损伤甚至变性、死亡等改变。脑白质疏松所反映的高龄对血液系统增殖活化功能的负性作用，是MPV相对减小的原因。

综上所述，血小板活化是ACI相关因素等多因素共同作用的结果，尚无证据证明血小板活化MPV改变是ACI的独立危险因素。