梁伟强 王猛

【摘要】 肝脏储备功能的评估对扩大肝切除术和门静脉栓塞患者至关重要，但尚无任何一种检查方法能够全面准确地评估肝脏储备功能。目前应用于肝脏储备功能评估的各种方法主要包括生物化学指标、临床评分系统（如Child-Pugh和MELD评分等）、动态定量检测肝脏清除功能（如吲哚靛青绿清除试验）、核素显像（如99m锝-半乳糖基人血白蛋白显像和99m锝-甲溴苯宁肝胆特异核素显像等）、CT灌注成像、MRI（如Gd-EOB-DTPA增强MRI）等。该文将综述各种方法的基本原理，并比较各种检查方法的优缺点。

【关键词】 肝脏;储备功能评估;肝功能;核素;磁共振成像

Research progress on preoperative evaluation of hepatic functional reserve Liang Weiqiang， Wang Meng. Department of Radiology， Xinhui Hospital of TCM， Jiangmen 529100， China

Corresponding author， Wang Meng， E-mail： king_6509@ sina. com

【Abstract】 The evaluation of hepatic functional reserve is of great importance for patients undergoing extended hepatectomy and portal vein embolization. However， there has been no exact method to comprehensively and accurately evaluate the hepatic functional reserve at present. Various methods were currently used to assess the hepatic functional reserve， including biochemical index， clinical scoring system （such as Child-Pugh and MELD）， dynamic quantitative detection of hepatic clearance function （such as indocyanine green clearance test）， radionuclide imaging （such as 99mTc-galactosyl-human serum albumin imaging and 99mTc-mebrofenin hepatobiliary specific nuclide imaging）， CT perfusion imaging， magnetic resonance imaging examination （such as Gd-EOB-DTPA enhanced MRI）， etc. The principles of these methods were summarized and their advantages and disadvantages were compared in this article.

【Key words】 Liver;Evaluation of hepatic functional reserve;Liver function;Radionuclide;

Magnetic resonance imaging

肝脏的功能是非常复杂的，大致可以分为4类：摄取、合成、生物转化、排泄。目前尚没有任何一种功能检测可以囊括这4种肝脏的功能，而且没有任何一种方法可以准确地预测肝脏大部分切除术后肝衰竭的危险性。外科手术的进步提高适宜大部分肝切除术的人群，使更多的患者例如肿瘤负荷过大、复杂肿瘤或合并严重肝脏疾病能够耐受根治性切除术。肝脏切除最严重的并发症是术后肝衰竭，据报道病死率可高达80%以上。因此，准确评估肝脏储备功能并预测肝脏大部分切除术的危险性是一个迫切需要解决的热点问题。

以往大部分的文獻综述集中于各种实验室检查和（或）结合肝脏体积的测定来评估肝脏储备功能。然而，实验室指标反映的是全肝的功能，难以准确评估残肝的储备功能。此外，多数接受手术的患者会合并肝脏基础疾病，单纯的剩余肝脏体积测量并不能准确地评估剩余肝脏的功能信息[1-2]。随着影像学技术（主要包括CT、核医学及MRI）的快速发展，越来越多的功能成像及分子成像应用于肝脏储备功能的评估。本综述将具体阐述目前能够评估肝脏储备功能的各类方法，并比较各种方法的优缺点，以期提高对肝脏储备功能评估的认识。

一、常规肝功能检查

1.生物化学检查

临床常规肝功能检查包括肝功能生化指标和临床评分系统。常规血清学检查即通常所说的肝功能检查并不能准确阐述肝脏的生物功能。ALT和AST是肝脏损害的标志，与肝细胞坏死相关[3]。

肝脏功能损害可表现为持续的肝酶升高，但这些肝酶的水平仍然不能准确反映肝脏功能。白蛋白和凝血因子只在肝脏合成，因此血清中的浓度可以间接反映肝脏功能。血中胆红素可以间接反映肝脏的摄取、转化和排泄功能。然而，血清胆红素的浓度常常受肝外的因素影响，例如合成增多或胆道梗阻[4-5]。透明质酸是一种新的生化指标，由结缔组织和滑膜细胞产生的黏多糖，通过肝脏上皮细胞代谢而从血中清除。因此，血中透明质酸的浓度可以反映肝窦上皮细胞和整体的肝功能。在多种肝脏原发和继发肿瘤患者中，透明质酸的浓度和吲哚靛青绿（ICG）清除试验结果有显著的相关性，且透明质酸达233 ng/ml和ICG为15%明显相关。显然，单一的血清学检查仅反映肝脏某个方面的功能，在肝脏储备功能评估方面存在明显的缺陷。

2.臨床评分系统

临床评分系统包括了一些生化指标和肝功能不全相关的临床体征。Child-Pugh评分是最常用的临床评分系统，包括血清总胆红素、白蛋白水平、血浆凝血酶原时间以及肝性脑病和腹水。Child-Pugh评分适用于选择肝切除和肝移植的患者，尤其适用于预测B级和C级患者手术的高风险性，因此，大多数Child-Pugh B级和C级的患者宜选择肝移植。但它的缺陷在于，不适用于A级患者手术风险的评估。如对于肝转移瘤的患者，肝实质功能往往正常且多评分为A级，难以预测术后出现的肝衰竭。因此，Child-Pugh评分并不适用于无肝硬化的患者。对于A级的患者，则需要更加准确的肝功能评估方式。

终末期肝病模型（MELD评分）最初用于预测经颈内静脉门体分流术患者的短期生存率，或用于等待肝移植的终末期肝病患者的分类。MELD评分包括血清胆红素、肌酐水平和国际标准化比值。然而，MELD评分并不能用于预测肝切除患者的病死率和肝衰竭发生率。

二、动态肝功能定量评估

肝功能生化检查和临床评估系统都是间接反映肝脏功能。因此，需要更可靠的直接检测方法来结合临床指标反映肝功能信息。基于此目的，现有的研究提供了一些动态定量肝功能检测方法[6]。由于这些方法都是肝脏不同的代谢途径，因此无法比较各方法的价值。

1. ICG清除试验

ICG最初应用于测量血流，后来被发现可用于肝脏功能评估。目前它已经成为运用最广泛的肝功能定量检测方法。尽管该方法在多个亚洲医疗中心常规使用，但它仍然未被欧洲的医疗中心接受。ICG是一种三碳氰染料，它结合于白蛋白上，在静脉注射后的2 ～ 3 min内均匀分布于血液内。ICG可以不经肝脏生物代谢而通过肝脏清除、胆管排泄。注射后20 min，ICG浓度即可显著降低，清除率达97%左右。ICG的清除是通过血清样本和指端的感受器检测。

ICG清除试验是目前最准确的术前肝功能储备测量方式，是Child-Pugh评分系统的重要补充。然而，一些基于ICG与病理、临床的研究表明，ICG的准确性仍然有待证实。目前的研究尚未明确ICG清除率与肝部分切除术肝衰竭发生率和病死率的关系，因为这些研究的对象的差异性较大，包括各种各样的患者（例如原发性肝癌患者、肝硬化患者和无基础肝脏疾病患者）。有研究表明，ICG正常的患者仍有可能在肝脏部分切除术后死亡，而术前ICG结果提示肝功能差的患者也可能会耐受肝脏手术。此外，ICG清除率受多种因素影响，如血流依赖。当肝脏血流的变异，例如肝内分流，将会影响ICG清除率。此外，ICG清除试验反映的是整体的肝脏功能，而没有考虑各区域肝功能的不均一性，同时不能术前评估剩余肝脏的功能。如果将ICG清除试验与肝脏体积测量进行整合的话，其评估效能会得到提高。但此种评估方式比较适用于肝功能均匀的患者，对于合并肝脏基础疾病或门静脉栓塞（PVE）术后肝功能的评估，其有效性将会大大减低。因此，ICG在肝脏储备功能的评估中也存在局限性。

2.核素肝功能检查

99m锝标记的二亚乙基三胺五乙酸（DTPA）、半乳糖基人血白蛋白核素显像和亚氨基二乙酸是最常用的肝功能核素显像方法[7]。不同标记的核素显像法虽然有不同的代谢机制，但都能够提供定量的肝整体和局部功能信息。

2.1 99m锝-半乳糖基人血白蛋白核素显像

无唾液酸糖蛋白能够结合到肝细胞肝窦面的无唾液酸糖蛋白受体上，并被受体介导的内吞作用吞噬，经溶酶体转化。慢性肝脏疾病与无唾液酸糖蛋白受体减少和血浆无唾液酸糖蛋白聚集相关。99m锝标记的无唾液酸糖蛋白类似物、99m锝标记的半乳糖基人血白蛋白为一种临床上新型的人肝脏受体显像方法。

肝脏是唯一摄取99m锝-半乳糖基人血白蛋白的脏器，因此99m锝-半乳糖基人血白蛋白是一种非常理想的肝功能评估方式。此外，它不会受高胆红素水平的影响，因此即使是有胆道疾病的患者也可以使用。然而这种显像方式目前只被东南亚地区采用，尚未应用于欧洲地区。

2.2 99m锝-亚氨基二乙酸（IDA）肝胆显像

IDA的吸收、排泄、不经肝脏转化的特性都与ICG类似。99m锝-甲溴苯宁是最具有肝脏特异性的99m锝-IDA衍生物，肝脏通过有机阴离子转运多肽转运蛋白特异性摄取IDA制剂[8]。因为甲溴苯宁具有高的肝脏摄取、受胆红素影响小、低尿路排泄等优点，它可以成为一种理想的肝功能评估方法[9-10]。

静脉注射新制备的99m锝-甲溴苯宁后，通过双头伽马摄像机进行动态图像采集，之后将感兴趣区置于心脏、肝脏和整体视野进行时间-浓度曲线绘制，运用这三条曲线便可以计算出肝脏的相对摄取比率。也有研究运用99m锝-IDA的SPECT-CT评估肝脏功能，因为低剂量的CT也可以提供肝脏体积和解剖的信息，结合核素的代谢，使各节段的肝脏功能评估成为可能[11]。但摄取量的计算还需经过体表面积的校正以利于平衡个体化的差异[7]。

核素显像的优势在于可以提供肝脏形态和功能2种信息。SPECT还可以用来测量剩余肝脏的功能。此外，肝胆核素显像还可以采集肝脏和胆管排泄两种显像。因此，核素显像凭借其不受胆红素水平影响、局部功能评估、SPECT-CT体积评估等优势，可以用于PVE等扩增肝脏手术后肝脏体积和功能的增长评估 。遗憾的是，SPECT-CT的解剖分辨率较低，限制了其在节段性肝脏功能评估的应用[12-14]。

三、CT灌注成像

近年来，有学者采用多层螺旋CT灌注成像评估肝脏储备功能。肝功能的Child-Pugh分级与肝动脉灌注系数（HAPI）、门静脉灌注量（PVP）明显相关，且与HAPI 呈正相关，与PVP 呈负相关，即随着Child-Pugh 分级的增加，HAPI有逐渐升高的趋势，而PVP则有逐渐下降的趋势，说明供血减少引起血流与肝细胞之间的交换减少会直接引发肝脏功能受损[15-16]。这也说明，在肝硬化早中期，肝脏供血已经开始减少。由于原发性肝癌的血供主要由肝动脉提供，门静脉几乎不参与供血环节，肝动脉的供血增加引起虹吸效应， 使得肝段动脉血流灌注下降， 导致非癌区肝组织灌注量下降[17]。

CT 灌注成像在兼顾形态和功能的前提下能有效地评估肝脏储备功能，但患者在进行CT灌注成像时需要接受较多的电离辐射。电离辐射的潜在损害限制了CT灌注成像的广泛临床应用。

四、MRI

钆塞酸二钠（Gd-EOB-DTPA）是一种肝胆特异性MRI对比剂，注射后约50%通过肝胆系统排泄。研究表明，Gd-EOB-DTPA增强的MRI比CT检查更准确地鉴别病变的良恶性[18]。由于其作用于肝脏的靶点是OAPT酶，与99m锝-IDA评估肝脏功能的机制相似，是近年来广泛应用于术前肝脏储备功能评估的新技术[19-20]。1993年，Yokoyama最早用Gd-EOB-DTPA动态增强的MRI评估肝脏功能，随后陆续有动物模型研究证明Gd-EOB-DTPA动态增强的MRI与肝脏功能的相关性[21-22]。近来有不少研究已经证实了Gd-EOB-DTPA动态增强的MRI评估肝脏功能的可行性[23-24]。由于MRI具有非常高的软组织分辨力，可以提供准确的肝脏解剖结构信息，可进行节段性肝脏体積测定。可以通过综合各种临床参数与体积测量来准确评估肝脏储备功能，以确保肝切除手术的安全性。同时，Gd-EOB-DTPA动态增强的MRI肝功能成像也可以进行局部和整体肝脏功能的评估[25]。T1 mapping序列可以通过评估肝脏摄取EOB的量来评估肝脏功能。此外，它还具有评估肝硬化和纤维化严重程度的能力。这些研究表明，Gd-EOB-DTPA增强的MRI具有“一站式”肝脏解剖、功能评估的潜在运用价值。然而，目前关于采用何种测量方法以准确、标准化进行肝脏储备功能评估仍有待解决。

五、小 结

目前尚无一种方法能够准确评估肝脏储备功能，并能预测肝脏大部分切除术后肝衰竭的危险性。因此，临床评估系统仍需要囊括临床实验室指标、容积指标、动态定量肝功能试验指标等。Gd-EOB-DTPA增强MRI是重要的发展方向。

参 考 文 献

[1] Martel G， Cieslak KP， Huang R， van Lienden KP， Wiggers JK， Belblidia A， Dagenais M， Lapointe R， van Gulik TM， Vandenbroucke-Menu F.Comparison of techniques for volumetric analysis of the future liver remnant： implications for major hepatic resections. HPB （Oxford），2015，17（12）：1051-1057.

[2] 刘文斌，许戈良，荚卫东， 李建生，马金良，葛勇胜，余继海，王伟.超声吸引刀结合单极电凝在肝切除术中的应用价值——附251例报告.新医学，2010，41（6）：382-385.

[3] Field KM， Dow C， Michael M.Part I：Liver function in oncology： biochemistry and beyond. Lancet Oncol， 2008， 9（11）：1092-1101.

[4] Hoekstra LT， de Graaf W， Nibourg GA， Heger M， Bennink RJ， Stieger B， van Gulik TM.Physiological and biochemical basis of clinical liver function tests： a review. Ann Surg， 2013， 257  （1）：27-36.

[5] Roberts KJ， Bharathy KG， Lodge JP. Kinetics of liver function tests after a hepatectomy for colorectal liver metastases predict post-operative liver failure as defined by the International Study Group for Liver Surgery. HPB （Oxford），2013， 15（5）：345-351.

[6] Cieslak KP， Runge JH， Heger M， Stoker J， Bennink RJ， van Gulik TM. New perspectives in the assessment of future remnant liver. Dig Surg， 2014， 31（4-5）：255-268.

[7] de Graaf W， Bennink RJ， Veteläinen R， van Gulik TM. Nuclear imaging techniques for the assessment of hepatic function in liver surgery and transplantation. J Nucl Med，2010，51（5）：742-752.

[8] de Graaf W， Häusler S， Heger M， van Ginhoven TM， van Cappellen G， Bennink RJ， Kullak-Ublick GA， Hesselmann R， van Gulik TM， Stieger B. Transporters involved in the hepatic uptake of 99mTc-mebrofenin and indocyanine green. J Hepatol， 2011，54（4）：738-745.

[9] de Graaf W， van Lienden KP， Dinant S， Roelofs JJ， Busch OR， Gouma DJ， Bennink RJ， van Gulik TM. Assessment of future remnant liver function using hepatobiliary scintigraphy in patients undergoing major liver resection. J Gastrointest Surg， 2010，14（2）：369-378.

[10] Cieslak KP， Bennink RJ， de Graaf W， van Lienden KP， Besselink MG， Busch OR， Gouma DJ， van Gulik TM. Measurement of liver function using hepatobiliary scintigraphy improves risk assessment in patients undergoing major liver resection. HPB （Oxford）， 2016，18（9）：773-780.

[11] De Graaf W， van Lienden KP， van Gulik TM， Bennink RJ. 99mTc-mebrofenin hepatobiliary scintigraphy with SPECT for the assessment of hepatic function and liver functional volume before partial hepatectomy. J Nucl Med，2010，51（2）：229-236.

[12] Serenari M， Collaud C， Alvarez FA， de Santibañes M， Giunta D， Pekolj J， Ardiles V， de Santibañes E. Interstage assessment of remnant liver function in ALPPS using hepatobiliary scintigraphy： prediction of posthepatectomy liver failure and introduction of the HIBA index. Ann Surg，2018，267（6）：1141-1147.

[13] Chapelle T， Op De Beeck B， Huyghe I， Francque S， Driessen A， Roeyen G， Ysebaert D， De Greef K. Future remnant liver function estimated by combining liver volumetry on magnetic resonance imaging with total liver function on 99mTc-mebrofenin hepatobiliary scintigraphy： can this tool predict post-hepatectomy liver failure？ HPB （Oxford），2016，1896：494-503.

[14] Olthof PB， Coelen RJS， Bennink RJ， Heger M， Lam MF， Besselink MG， Busch OR， van Lienden KP， van Gulik TM. 99mTc-mebrofenin hepatobiliary scintigraphy predicts liver failure following major liver resection for perihilar cholangiocarcinoma. HPB （Oxford），2017，19（10）：850-858.

[15] 吳杨，施丽丽，房海燕， 高敏.原发性肝癌的CT灌注参数特征及肝脏储备功能评估价值.中国现代普通外科进展，2018，21（4）： 309-310.

[16] 汤秋月，向述天，张洪，梁冬云，毛崇文. 320排容积CT灌注成像对原发性肝癌肝储备功能评价的研究.中国CT和MRI杂志，2017，15（5）：88-91 .

[17] 张春雨，付宇，李晓东，李永瑞，张惠茅.肝癌的影像学诊断进展.临床肝胆病杂志，2017，33（7）：1266-1269.

[18] Sourbron S， Sommer WH， Reiser MF， Zech CJ. Combined quantification of liver perfusion and function with dynamic gad-oxetic acid-enhanced MR imaging. Radiology， 2012，263（3）：874-883.

[19] Saito K， Ledsam J， Sourbron S， Hashimoto T， Araki Y， Akata S， Tokuuye K. Measuring hepatic functional reserve using low temporal resolution Gd-EOB-DTPA dynamic contrast-enhanced MRI： a preliminary study comparing galactosyl human serum albumin scintigraphy with indocyanine green retention. Eur Radiol， 2014，24（1）：112-119.

[20] Niekel MC， Bipat S， Stoker J. Diagnostic imaging of colorectal liver metastases with CT， MR imaging， FDG PET， and/or FDG PET/CT： a meta-analysis of prospective studies including patients who have not previously undergone treatment. Radiology， 2010，257（3）：674-684.

[21] Tsuda N， Okada M， Murakami T. New proposal for the staging of nonalcoholic steatohepatitis： evaluation of liver fibrosis on Gd-EOB-DTPA-enhanced MRI. Eur J Radiol，2010，73（1）：137-142.

[22] Nilsson H， Blomqvist L， Douglas L， Nordell A， Janczewska I， Näslund E， Jonas E. Gd-EOB- DTPA-enhanced MRI for the assessment of liver function and volume in liver cirrhosis. Br J Radiol， 2013，86（1026）： 20120653.

[23] Tajima T， Takao H， Akai H， Kiryu S， Imamura H， Watanabe Y， Shibahara J， Kokudo N， Akahane M， Ohtomo K. Relationship between liver function and liver signal intensity in hepatobiliary phase of gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid-enhanced magnetic resonance imaging. J Comput Assist Tomogr， 2010，34（3）：362-366.

[24] Yokoyama Y， Nishio H， Ebata T， Igami T， Sugawara G， Nagino M. Value of indocyanine green clearance of the future liver remnant in predicting outcome after resection for biliary cancer. Br J Surg，2010，97（8）：1260-1268.

[25] de Graaf W， van Lienden KP， van den Esschert JW， Bennink RJ， van Gulik TM. Increase in future remnant liver function after preoperative portal vein embolization. Br J Surg， 2011，98（6）： 825-834.

（收稿日期：2019-01-18）

（本文編辑：杨江瑜）