刘凤琪 梁子杨 王荷花 苏畅 刘俊茹 黄蓓晖 邹外一 郑冬 许多荣 周振海 童秀珍 李娟

【关键词】 慢性粒单核细胞白血病;中高危;地西他滨;缓解率;化学治疗

Clinical efficacy of decitabine combined with chemotherapy in treatment of intermediate-and high-risk chronic myelomonocytic leukemia Liu Fengqi， Liang Ziyang， Wang Hehua， Su Chang， Liu Junru， Huang Beihui， Zou Waiyi， Zheng Dong， Xu Duorong， Zhou Zhenhai， Tong Xiuzhen， Li Juan. Department of Hematology， the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510080，China

Corresponding author， Tong Xiuzhen， E-mail：tongxz05@ 163. com

【Abstract】 Objective To evaluate the clinical efficacy and safety of decitabine combined with chemotherapy in the treatment of intermediate-and high-risk chronic myelomonocytic leukemia （CMML）. Methods Clinical data of 21 patients with intermediate-and high-risk CMML who received decitabine combined chemotherapy were retrospectively analyzed. Clinical efficacy and safety were assessed.  Results

Among 21 patients， 15 cases were male and 6 female， aged 48 years on average （range， 21-72 years）. All patients were classified as intermediate-and high-risk CMML according to the CMML-specific prognostic scoring system （CPSS）. Sixteen patients （76.2%） achieved complete remission （CR） and 1 （4.8%） had marrow CR （mCR） after one course of decitabine combined with chemotherapy， with an overall response rate （ORR） of 81.0%. No treatment-related death was observed. The average follow-up duration was 18 months （range， 2 to 55 months）. The median overall survival was 17.6 months. Eleven patients with a median age of 43 years （range， 21-53 years） received allogeneic hematopoietic stem cell transplantation （allo-HSCT） after three courses of joint regimen. They were followed up for 7-55 months. The median overall survival was 18 months. The recurrence rate was 9.1% after allo-HSCT （1/11）.  Conclusions Decitabine combined with chemotherapy yields relatively high CR rate and excellent tolerance for patients with intermediate-and high-risk CMML.

【Key words】 Chronic myelomonocytic leukemia;Intermediate-and high-risk;Decitabine;

Remission rate; Chemotherapy

慢性粒单核细胞白血病（CMML）是一种造血干细胞疾病，兼有骨髓增生异常和增殖的特点。2013年西班牙骨髓增生异常综合征（MDS）协作组制定了最新的CMML特异性预后评估系统（CPSS），可将CMML分为低危、中危-1、中危-2及高危共4个组别[1]。传统治疗方法如羟基脲、化学治疗等对CMML的治疗效果极差，近年主要以去甲基化治疗为主[2]。有研究显示地西他滨或阿扎胞苷单药治疗CMML的完全缓解率为16% ～ 41%，中位生存期13 ～ 24个月[3-5]。虽然去甲基化药物在治疗CMML方面有一定的疗效，但并未达到理想水平。我科自2008 年起，采用地西他滨联合化学治疗治疗中高危CMML，对适合移植的患者在达到完全缓解后尽快予以桥接移植，以提高完全缓解率及达到长期无病生存的目的。

对象与方法

一、研究对象

于2008至2018年在中山大学附属第一医院住院确诊为CMLL的患者共109例，诊断参照2008年WHO髓系肿瘤诊断标准[6]。其中男80例、女29例，发病年龄56（17 ～ 87）岁，中位病程1（0.5 ～ 12）个月。因发病年龄偏大，确诊后超过一半患者选择放弃住院治疗。21例患者于我院接受了地西他滨联合化学治疗，均纳入本研究。根据CPSS评估中危-1组5例、中危-2组13例、高危组3例。本研究经中山大学附属第一医院伦理委员会批准。

二、治疗方案

结合患者初诊时骨髓象的增生程度选用地西他滨联合IA（伊达比星+阿糖胞苷）/MA（米托蒽醌+阿糖胞苷）/CA（阿克拉霉素+阿糖胞苷）方案。骨髓增生活跃者采用地西他滨+IA/MA：地西他滨 20 mg/（m2·d），静脉滴注，第1 ～ 5日;伊达比星8 mg/（m2·d）或米托蒽醌6 ～ 8 mg/（m2·d），静脉注射，第1 ～ 3日;阿糖胞苷100 ～ 200 mg/（m2·d），静脉滴注，每日分2次，第1 ～ 7日。骨髓增生低下者采用地西他滨+CA：地西他滨 20 mg/（m2·d），静脉滴注，第1 ～ 5日;阿克拉霉素7 mg/（m2·d），静脉滴注，第3 ～ 6日;阿糖胞苷20 mg/（m2·d），静脉滴注，第3 ～ 9日。骨髓抑制期中性粒细胞< 0.5×109/L者皮下注射粒细胞集落刺激因子，血红蛋白< 60 g/L或血小板< 20×109/L

者分别输注浓缩红细胞或机采血小板悬液。

化学治疗后骨髓恢复期（停化学治疗后21 ～ 28 d）复查骨髓，根据2006年国际工作组的MDS疗效标准进行判定，分为完全缓解、部分缓解、骨髓完全缓解、疾病稳定和失败[7]。第1疗程治疗有效的患者可维持原方案治疗，其中达到完全缓解的患者，若年龄小于55岁，且有合适供者，即尽快行造血干细胞移植;治疗失败者进入挽救治疗。

三、观察指标

包括各疗程完全缓解率、总有效率、骨髓抑制持续时间（包括中性粒细胞缺乏持续及血小板< 20×109/L的时间）、骨髓抑制期血制品输注量（机采血小板、浓缩红细胞）、总生存时间（OS）、治疗相关不良反应等。本研究主要以电话形式进行随访，自患者治疗结束起2年内每3个月随访1次，之后每年进行1 ～ 2次的随访。OS定义为自患者开始治疗至患者死亡、随访结束或失访的时间。

四、统计学处理

采用SPSS 19.0进行统计学分析。符合正态分布的计量资料用表示，不符合正态分布则用中位数（四分位数间距）进行描述，计数资料采用百分比进行汇总。分类变量的四格表资料采用Fisher确切概率法进行比较。OS采用Kaplan-Meier生存曲线计算，并用log-rank检验对比生存曲线，Cox模型估算风险比（HR）。所有检验均是双侧检验，P < 0.05为差异有统计学意义。

结 果

一、CMML患者的一般资料

21例CMML患者年龄48（12）岁，其一般资料见表1。起病时外周血白细胞总数中位数为26.8×109/L，血红蛋白中位数为73 g/L，血小板中位数为40.0×109/L。按2016年WHO分类标准，根据骨髓和外周血原始单核细胞比例进行分型，4例为CMML-0，3例为CMML-1，14例为CMML-2[8]。依照法美英（FAB）分类标准，骨髓增生异常型CMML（MD-CMML）5例，骨髓增殖型CMML（MP-CMML）16例。细胞遗传学检查提示异常核型占23.8%（5/21），13例患者进行了分子遗传学检查，存在基因突变11例（84.6%）。其中NPM1及ASXL1最多见，出现频率均为30.8%（4/13），其次为NRAS、DNMT3A及TP53（均为3/13）。

二、地西他滨联合化学治疗的缓解率

经过第1个疗程治疗，16例（76.2%）获得完全缓解，1例（4.8%）获得骨髓完全缓解，3例（14.3%）处于疾病稳定状态;第1疗程总反应率为81.0%，仅1例（4.8%）患者评估为治疗失败，进入挽救治疗。第1疗程中，12例患者采用地西他滨联合IA方案治疗，其中10例获得完全缓解;采用地西他滨联合CA方案或MA方案者分别有5例和4例，缓解例数均为3例。

WHO分型与第1疗程的完全缓解率相关，见表2。CMML-2型对地西他滨联合化学治疗的反应优于CMML-0和CMML-1型（P = 0.025），完全缓解率可达92.9%。因样本数量限制，基于Logistic回归模型的多因素分析无法进行，尚需进一步扩大样本量进行分析。

三、治疗相关不良反应

地西他滨联合化学治疗的治疗相关不良反应主要包括血液学毒性和非血液学毒性。血液学毒性主要反映在化学治疗后的骨髓抑制期的持续时间及感染率。本研究中21例患者治疗结束后外周血中性粒细胞< 0.5×109/L的中位持续时间为13 （6） d，血小板< 20×109/L的中位持续时间为9.5（4）d;骨髓抑制期机采血小板的输注数量为4（2）个单位，红细胞悬液的数量为8（7）个单位。骨髓抑制期的感染發生率为85.7%（18/21），肺部感染及上呼吸道感染常见，发生率分别为38.1%（8/21）与33.3%（7/21）。其他常见的感染包括口腔感染和皮肤软组织感染。非血液学毒性主要包括胃肠道反应、皮疹及肝酶轻度升高，21例均无3/4级不良反应，无治疗相关死亡患者。

四、生存分析

1. 21例患者总生存时间及影响因素分析

所有患者随访时间2 ～ 55个月，中位生存时间17.6个月，复发率19.0%（4/21）。WHO分型CMML-0及CMML-1型共7例、CMML-2型14例，1年总生存率分别为83.3%和59.8%。根据FAB分型MD-CMML 5例、MP-CMML 16例，1年总生存率分别为5/5和58%。

21例患者CPSS中危-1组5例、中危-2组13例、高危组3例。中危-1组存活2例，生存时间分别为11个月和21个月，2例移植相关死亡，1例治疗失败，中位生存時间14.4个月，1年总生存率80.0%;中危-2组存活8例，中位随访时间18个月，1年总生存率74.1%，见图1。根据单因素Cox回归分析结果，起病时淋巴结肿大（HR = 17.972，P = 0.041， 95%CI： 1.123 ～ 287.639）和骨髓原始粒系比例（HR = 1.299，P = 0.024，95%CI： 1.036 ～ 1.640）与OS相关，CPSS评分与OS无关（P = 0.066）。考虑样本量较少且随访时间不足，有关CMML患者长期生存的独立预后影响因素需待进一步扩大样本量进行分析。

2. 接受异基因造血干细胞移植患者的预后分析

11例患者在接受中位疗程为3个疗程的联合方案治疗后进行了异基因造血干细胞移植，年龄43（16）岁，同胞相合移植4例，亲缘单倍体相合移植7例，粒系植入时间14（5）d，巨核系植入时间12（9）d，6例发生急性移植物抗宿主病。随访时间7 ～ 55个月，中位生存时间18个月，目前共计5例患者处于无病生存状态，生存时间分别为10、18、21、45和55个月，移植相关死亡率36.4%（4/11），移植后复发率9.1%（1/11）。

讨 论

CMLL的临床表现主要包括疲劳、贫血、中性粒细胞减少、血栓形成、出血、脾肿大等[1]。CMML目前尚无十分有效的治疗方法，以往的化学治疗方案如羟基脲、小剂量阿糖胞苷、预激方案等均未获得理想疗效[2]。去甲基化药物（如地西他滨、阿扎胞苷）对CMML患者有一定疗效[9]。据MD 安德森癌症中心报道的一项151例CMML患者回顾性分析显示，去甲基化治疗可以获得41%的完全缓解率[5]。但意大利一项Ⅱ期前瞻性研究结果显示，地西他滨治疗6个周期的总有效率仅47.6%，其中完全缓解率为16.6%，提示单药地西他滨的治疗效果不理想[3]。笔者分析了采用地西他滨联合化学治疗（IA/CA/MA方案）的21例中高危CMML患者的临床资料，结果显示第1疗程完全缓解率可达76.2%。对比既往研究中去甲基化药物单药疗法，该治疗方案显著提高了完全缓解率[10-11]。地西他滨联合IA/MA/CA 3种方案间的疗效比较有待进一步扩大样本量进行分析。患者起病时的WHO分型与第1疗程缓解率相关，CMML-2型缓解率可达90%以上，高于CMML-0或CMML-1型，提示起病时原始细胞比例高的患者对地西他滨联合化学治疗的敏感性更强，治疗效果好。治疗结束后粒细胞缺乏的持续时间为13（6）d，血小板< 20×109/L的持续时间为9.5（4）d，骨髓抑制期以肺部感染及上呼吸道感染最为常见，无治疗相关早期死亡，提示CMML患者对地西他滨联合化学治疗的耐受性良好。笔者认为地西他滨联合化学治疗可作为中高危CMML患者初始治疗的首选方案之一。

目前，异基因造血干细胞移植仍然是可能治愈CMML的疗法[12-13]。国外多项研究显示，接受异基因造血干细胞移植CMML患者的移植相关死亡率高达32% ～ 52%，复发率高[14]。本研究中异基因造血干细胞移植相关死亡率为36.4%，与文献报道相似，本研究中5例患者处于无病生存状态，生存时间分别为10、18、21、45和55个月，复发率为9.1%，低于既往研究结果。对于适合移植的CMML患者，在获得完全缓解后桥接异基因造血干细胞移植有机会获得长期生存，但移植相关死亡和移植后复发仍是需要解决的问题。

近年有研究显示，CMML患者涉及TET2（60%）、SRSF2（50%）、ASXL1（40%）和致癌RAS通路（30%）的突变常见，相关作用机制的研究也在进行之中[15-16]。Elena等[15]报道，ASXL1、RUNX1和SETBP1突变是CMML预后不良基因。美国梅奥中心已将ASXL1突变与单核细胞总数、血红蛋白、血小板及外周血幼稚单核细胞比例一起纳入梅奥分子模型，用于CMML的预后分析[17]。在本研究中共有13例患者进行了基因测序分析（包含9个以上髓系相关基因突变），常见基因突变的种类及比例与文献报道一致，因相关基因突变检出较少，故需要继续扩大样本和测序分析的规模进行相关分析。

总之，地西他滨联合化学治疗可使中高危CMML患者获得较高的完全缓解率，为适合移植的患者尽快创造移植条件，为获得长期生存提供了机会，而且患者耐受性良好。

参 考 文 献

[1] Such E， Germing U， Malcovati L， Cervera J， Kuendgen A， Della PM， Nomdedeu B， Arenillas L， Luno E， Xicoy B， Amigo ML， Valcarcel D， Nachtkamp K， Ambaglio I， Hildebrandt B， Lorenzo I， Cazzola M， Sanz G. Development and validation of a prognostic scoring system for patients with chronic myelo-monocytic leukemia. Blood，2013，121（15）：3005-3015.

[2] Wattel E， Guerci A， Hecquet B， Economopoulos T， Copplesto-ne A， Mahe B， Couteaux ME， Resegotti L， Voglova V， Fouss-ard C， Pegourie B， Michaux JL， Deconinck E， Stoppa AM， Mufti G， Oscier D， Fenaux P. A randomized trial of hydroxyurea versus VP16 in adult chronic myelomonocytic leuk-emia. Groupe Francais des Myelodysplasies and European CMML Group. Blood，1996，88（7）：2480-2487.

[3] Santini V， Allione B， Zini G， Gioia D， Lunghi M， Poloni A， Cilloni D， Sanna A， Masiera E， Ceccarelli M， Abdel-Wahab O， Terenzi A， Angelucci E， Finelli C， Onida F， Pelizzari A， Ferrero D， Saglio G， Figueroa M， Levis A. A phaseⅡ， multicentre trial of decitabine in higher-risk chronic myelom-onocytic leukemia. Leukemia，2018，32（2）：413-418.

[4] Zeidan AM， Hu X， Long JB， Wang R， Ma X， Podoltsev NA， Huntington SF， Gore SD， Davidoff AJ. Hypomethylating agent therapy use and survival in older patients with chronic myelomonocytic leukemia in the United States： a large popula-tion-based study. Cancer-Am Cancer Soc，2017，123（19）：3754-3762.

[5] Alfonso A， Montalban-Bravo G， Takahashi K， Jabbour EJ， Kadia T， Ravandi F， Cortes J， Estrov Z， Borthakur G， Pemma-raju N， Konopleva M， Bueso-Ramos C， Pierce S， Kantarjian H， Garcia-Manero G. Natural history of chronic myel-omonocytic leukemia treated with hypomethylating agents. Am J Hematol，2017，92（7）：599-606.

[6] Vardiman JW， Thiele J， Arber DA， Brunning RD， Borowitz MJ， Porwit A， Harris NL， Le Beau MM， Hellstrom-Lindberg E， Tefferi A， Bloomfield CD. The 2008 revision of the World Health Organization （WHO） classification of myeloid neoplasms and acute leukemia： rationale and important changes. Blood，2009，114（5）：937-951.

[7] Cheson BD， Greenberg PL， Bennett JM， Lowenberg B， Wijermans PW， Nimer SD， Pinto A， Beran M， de Witte TM， Stone RM， Mittelman M， Sanz GF， Gore SD， Schiffer CA， Kan-tarjian H. Clinical application and proposal for modification of the International Working Group （IWG） response criteria in myelodysplasia. Blood，2006，108（2）：419-425.

[8] Arber DA， Orazi A， Hasserjian R， Thiele J， Borowitz MJ， Le Beau MM， Bloomfield CD， Cazzola M， Vardiman JW. The 2016 revision to the World Health Organization classification of myeloid neoplasms and acute leukemia. Blood，2016，127（20）：2391-2405.

[9] 范蕊芳，劉相富，方志刚，郑永红，林东军. 地西他滨治疗骨髓增生异常综合征10例疗效观察. 新医学，2011，42（12）：786-788.

[10] Than H， Qiao Y， Huang X， Yan D， Khorashad JS， Pomicter AD， Kovacsovics TJ， Marth GT， O’Hare T， Deininger MW. Ongoing clonal evolution in chronic myelomonocytic leukemia on hypomethylating agents： a computational perspective. Leukemia，2018，32（9）：2049-2054.

[11] Duchmann M， Braun T， Micol JB， Platzbecker U， Park S， Pilorge S， Beyne-Rauzy O， Vey N， Sebert M， Gruson B， Dumas PY， Guieze R， Chretien ML， Laribi K， Chait Y， Legros L， Sahnes L， Hirsch P， Salanoubat C， Solary E， Fenaux P， Itzy-kson R. Validation of response assessment according to inte-rnational consortium for MDS/MPN criteria in chronic myelo-monocytic leukemia treated with hypomethylating agents. Blood Cancer J，2017，7（5）：e562.

[12] de Witte T， Bowen D， Robin M， Malcovati L， Niederwieser D， Yakoub-Agha I， Mufti GJ， Fenaux P， Sanz G， Martino R， Alessandrino EP， Onida F， Symeonidis A， Passweg J， Kobbe G， Ganser A， Platzbecker U， Finke J， van Gelder M， van de Loosdrecht AA， Ljungman P， Stauder R， Volin L， Deeg HJ， Cutler C， Saber W， Champlin R， Giralt S， Anasetti C， Kroger N. Allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for MDS and CMML： recommendations from an international expert panel. Blood，2017，129（13）：1753-1762.

[13] 王彤，李渭陽，祁小飞，张日，金正明，仇惠英，韩悦，马骁，付琤琤，唐晓文，陈苏宁，孙爱宁，吴德沛. 异基因造血干细胞移植治疗慢性粒-单核细胞白血病的临床分析. 中国实验血液学杂志，2015，23（6）：1667-1672.

[14] Liu HD， Ahn KW， Hu Z， Hamadani M， Nishihori T， Wirk B， Beitinjaneh A， Rizzieri D， Grunwald MR， Sabloff M， Olsson RF， Bajel A， Bredeson C， Daly A， Inamoto Y， Majhail N， Saad A， Gupta V， Gerds A， Malone A， Tallman M， Reshef R， Marks DI， Copelan E， Gergis U， Savoie ML， Ustun C， Litzow MR， Cahn J， Kindwall-Keller T， Akpek G， Savani BN， Aljurf  M， Rowe JM， Wiernik PH， Hsu JW， Cortes J， Kalaycio M， Maziarz R， Sobecks R， Popat U， Alyea E， Saber W. Allogeneic hematopoietic cell transplantation for adult chronic myelom-onocytic leukemia. Biol Blood Marrow Tr，2017，23（5）：767-775.

[15] Elena C， Galli A， Such E， Meggendorfer M， Germing U， Rizzo E， Cervera J， Molteni E， Fasan A， Schuler E， Ambaglio I， Lopez-Pavia M， Zibellini S， Kuendgen A， Travaglino E， Sancho-Tello R， Catricala S， Vicente AI， Haferlach T， Hafer-lach C， Sanz GF， Malcovati L， Cazzola M. Integrating clinical features and genetic lesions in the risk assessment of pat-ients with chronic myelomonocytic leukemia. Blood，2016，128（10）：1408-1417.

[16] 石佳，匡野，宋杰. TET蛋白、TDG介导的DNA主动去甲基化的研究进展. 新医学，2016，47（9）：581-585.

[17] Patnaik MM， Tefferi A. Chronic myelomonocytic leukemia： 2018 update on diagnosis， risk stratification and management. Am J Hematol，2018，93（6）：824-840.

（收稿日期：2019-01-26）

（本文编辑：洪悦民）