甘麦大枣汤干预多种抑郁症的疗效及药理探究

2019-09-10庄红艳贾竑晓刘杰

世界中医药 2019年7期

庄红艳贾竑晓刘杰

摘要甘麦大枣汤源自《金匮要略》，是古今治疗精神科疾病的名方，药味数量精简，但是临床效果显著。具有安神除烦，养心解郁，补脾和中，柔肝缓解等功效。由于中医无抑郁症病名，而抑郁症的症状与失眠、脏躁等类似，临床常用治疗脏躁证的方剂甘麦大枣汤治疗抑郁症及其他多种心身疾病。现整理了近年来关于甘麦大枣汤的临床研究及现代药理学实验研究资料，发现该汤剂治疗多种抑郁症有效，为临床用药提供参考。

关键词甘麦大枣汤;《金匮要略》;脏躁;抑郁症;躯体疾病共病;临床研究;药理学

Abstract Ganmai Dazao Decoction is from the Essentials from the Golden Cabinet.It is a famous prescription for the treatment of psychiatric diseases in the ancient and modern times.The prescription form is concise but the clinical efficacy is remarkable.It has the effects of calming the mind and eliminating dysphoria，nourishing heart and relieving depression，nourishing spleen and harmonizing the center，softening liver and relieving，etc.Due to the absence of the name for depression in traditional Chinese medicine，and the symptoms of depression are similar to insomnia，visceral agitation and so on，Ganmai Dazao Decoction is often used as a formula for treating visceral agitation to treat depression and other psychosomatic diseases in clinic.We compiled the clinical research and modern pharmacology experiment data of Ganmai Dazao Decoction in recent years.The results show that this decoction is effective for the treatment of various depression and provide reference for clinical medication.

Key Words Ganmai Dazao Decoction; Essentials from the Golden Cabinet; Visceral agitation; Depression; Somatic disease comorbid depression; Clinical study; Modern pharmacological research

中圖分类号：R289.4 文献标识码：A doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2019.07.062

随着社会的不断进步，人们在工作和生活中的压力随之增加，各类身心疾病明显上升。抑郁症在目前的10大疾病中排名第4位，其患病率已经超过了常见疾病冠心病，预计到2020年将上升至第2位。抑郁症将是未来人类面对的主要疾病之一[1]。

抑郁症从古至今一直是困扰人类精神心理健康的疾患，是情绪低落，思维迟缓及兴趣减退等一类心境障碍综合征。表现为悲观失望，对日常生活活动失去兴趣，显著而持久的情绪低落，持续疲乏感是其主要临床表现，严重者有自杀计划，甚至付诸实施，在治疗的过程中仍需严密监控。抑郁症不单纯属于“郁证”范畴，其可在多种中医病证“脏躁”“失眠”“郁证”等证候中体现[2]。国内相关研究显示，抑郁症患者的自杀率为15% ～20%，而一般人群的自杀率为1% ～2%[3]。抑郁症严重威胁了患者的身心健康，给社会带来沉重的负担。

甘麦大枣汤为《金匮要略》中的名方，主治“妇人脏燥，喜悲伤欲哭泣，象如神灵所作，数欠伸”。甘麦大枣汤方药主要由甘草三两，小麦一升，大枣十枚组成。我们试将该方在临床及现代实验领域的研究结果归纳整理，探究该方治疗抑郁症的临床疗效，为临床用药提供依据。

1 甘麦大枣汤及脏燥的医家述评

关于甘麦大枣汤的方证，金寿山名家认为本方主要用于治疗“紧张”，如精神情绪紧张和肌肉紧张等[4]。何汝湛认为甘麦大枣汤主要方证悲伤欲哭，神疲乏力等精神症状[5]。何庆勇认为临床中符合“喜悲伤欲哭”的可应用甘麦大枣汤，具体需要辨方证，注意方剂药味用量”[6]。

脏躁因肝气郁结，化火伤阴所致，多由心虚肝郁所致，表现为神志精神失常相关的情志疾病。明代医家叶天士最擅长用甘麦大枣汤。根据“肝苦急，急食甘以缓之”治疗心脾两虚，心神失养等神志疾病[7]。清代《顾松园医镜》云：“此方为甘润之剂，调补脾胃为主，以脾胃为生化气血之源也。血充则燥止，而病自除矣”。该方从汉代流传应用至今，应用于临床治疗脏躁病[8]。

历代医家多认为脏躁之“躁”与病机有关，对“脏躁”还是“脏燥”存在不同观点。当代医家多数认为脏躁的病机以虚为本，气血阴阳津液亏虚。妇人脏躁属于情志病，为气机紊乱。王敏和李宇航[9]认为脏躁的病机在于五脏功能失调，心神不安，心烦易怒，情志不遂或思虑过度，以“躁”更为合适。

脏躁的病因，后世医家认为是情志抑郁或思虑过度化火伤阴而致。吳谦在《医宗金鉴》中曰：“脏，心藏也，心静则神藏”。而《金匮要略浅释》载，关于脏躁病原因，各家所见不一。在该病归属于情志方面的认识基本一致”[10]。

2 临床研究

2.1 单纯抑郁症王兰珍[11]用逍遥散甘麦大枣汤配以心理疗法治疗抑郁症，方药组成为柴胡、当归、白术、茯苓、炙甘草、大枣各10 g、白芍20 g、小麦30 g、薄荷6 g。兼失眠者加炒枣仁、远志、夜交藤;兼纳差者加陈皮、半夏、砂仁;兼气虚者加太子参、黄芪;兼痰湿者加瓜蒌、胆南星、橘红;兼头痛头晕者加菊花、珍珠母。根据《中医病症诊断疗效标准》，治愈18例，好转10例，无效2例，总有效率93%。临床中用逍遥散和甘麦大枣汤加减配以心理疗法治疗抑郁症，疗效满意。

陈绍云等[12]对甘麦大枣汤合四逆散的临床疗效进行了研究，对照组给予逍遥散治疗，结果2组临床总有效率及抑郁评分对比结果差异有统计学意义。甘麦大枣汤合四逆散方药为甘草、小麦、大枣、柴胡、炒芍药、炒枳实、炙甘草。如失眠较重，加远志10 g、酸枣仁15 g;如痰浊明显，加用石菖蒲10 g;如大便实，加用大黄6 g。甘麦大枣汤以水煎3次/d服药。四逆散磨粉，服用1份/d，3次/d冲服。甘麦大枣汤合四逆散治疗肝郁脾虚型抑郁症临床疗效较为理想。李丹[13]研究归脾汤合甘麦大枣汤治疗心脾两虚型抑郁症患者的临床疗效。观察组在西药治疗的基础上加用方药组成为黄芪20 g、炒白术20 g、浮小麦20 g、炙甘草6 g、大枣7个、龙眼肉15 g、木香12 g、远志20 g、当归20 g、党参20 g、茯苓20 g、酸枣仁15 g，持续服药3周。对照组采用西药治疗。实验结果显示，观察组总有效率为96.2%，对照组总有效率为84.9%，差异有统计学意义。观察组不良反应发生率低于对照组。研究表明，归脾汤合甘麦大枣汤对心脾两虚型抑郁症患者治疗能显著改善患者病情，同时可降低不良反应。

余月华[14]探讨了甘麦大枣汤联合耳穴压豆对抑郁患者症状的影响。对照组给予氟西汀，观察组使用方药加用耳穴压豆法，方药组成为淮小麦30 g、大枣30 g、炙甘草15 g、石决明30 g、合欢皮15 g、酸枣仁30 g、知母10 g、黄柏10 g。结果观察组治疗有效率97，14%，明显高于对照组65.71%。甘麦大枣汤联合耳穴压豆可有效改善抑郁伴睡眠障碍患者症状。

2.2 治疗与躯体疾病共病的抑郁症李红亮[15]运用四逆散合甘麦大枣汤治疗脑卒中后抑郁，对照组患者服用氟西汀，观察组患者服用四逆散和甘麦大枣汤，方药组成：柴胡15 g、白芍15 g、枳实15 g、炙甘草12 g、当归12 g、川芎12 g、浮小麦30 g、大枣4枚，合欢皮15 g，伴失眠加枣仁30 g、远志15 g;伴焦虑烦躁加焦栀子12 g，淡豆豉12 g。疗效方面，观察组总有效率为92.5%，对照组总有效率为90%，总有效率差异无统计学意义。观察组与对照组相比神经功能的恢复差异有统计学意义，提示中风后抑郁症的中药治疗可明显改善神经功能。余向东等[16]观察了定志丸合甘麦大枣汤对于脑卒中后抑郁患者的疗效。研究结果提示，本方案用于治疗脑卒中后抑郁总有效率为81.03%，用于改善脑卒中后抑郁效果明显。赵红宁[17]观察了甘麦大枣汤对脑血管病后焦虑抑郁患者的疗效。结果显示，甘麦大枣汤与帕罗西汀合用治疗效果明确，用于改善焦虑和抑郁，分别于治疗4周和4周后迅速起效且疗效稳定。结果表明，中西医结合可整体改善脑血管病患者的躯体及心理障碍。

谢珍[18]观察甘麦大枣汤合归脾汤治疗更年期抑郁症的疗效。将患者分为观察组和对照组，观察组以甘麦大枣汤和归脾汤加减治疗，对照组用通脑宁心胶囊。总有效率分别为23.22%、83.93%。2组治愈率和总有效率比较差异有统计学意义，表明甘麦大枣汤和归脾汤治疗更年期抑郁症有较好的临床疗效。马小娟等[19]探讨加味甘麦大枣汤对阳虚型更年期抑郁症患者的疗效，分别给予加味甘麦大枣汤和黛力新治疗，观察组方药为加味甘麦大枣汤：炙甘草25 g、淮小麦45 g、百合30 g、大枣15 g、桂枝15 g、附子15 g、生姜20 g、乌梅30 g。结果提示，加味甘麦大枣汤在治疗更年期抑郁症方面具有良好的疗效，可能通过调整抑郁症患者5-HT等神经递质水平，干预神经内分泌系统，从而改善临床症状。刘爱琴[20]用甘麦大枣汤合六味地黄汤治疗男性更年期综合征，方药组成为甘草9 g、浮小麦30 g、大枣9 g、熟地黄15 g、山药12 g、茯苓12 g、泽泻10 g、山茱萸10 g、丹参30 g。临床加减方面，如气郁为主，加用柴胡疏肝散或逍遥散;如失眠为主，则加用酸枣仁、夜交藤;如烦躁为主，加以百合、知母等。研究结果提示，甘麦大枣汤合六味地黄汤治疗男性更年期综合征疗效显著。

郭建红等[21]观察柴胡疏肝散合甘麦大枣汤加减用于改善产后抑郁症的情况。观察组用柴胡舒肝散合甘麦大枣汤，方药为柴胡15 g、枳壳12 g、香附10 g、陈皮15 g、白芍12 g、川芎10 g、甘草12 g、浮小麦30 g、大枣15 g。如为肝气郁结的患者，加用郁金、青皮;如为气郁化火的患者，加用黄连、龙胆草;如为气滞痰瘀的患者，加用半夏、厚朴、茯苓;忧郁伤神加小麦、茯苓;心脾两虚加党参，茯苓、当归、远志。实验结果表明，柴胡疏肝散合甘麦大枣汤加减治疗产后抑郁症疗效明显，不良反应小。

孟阔等[22]用加味甘麦大枣汤对恶性肿瘤抑郁患者进行疗效研究，观察组在常规治疗基础上加用加味甘麦大枣汤，方药组成为浮小麦30 g、大枣15 g、甘草12 g、柴胡10 g、当归10 g、白芍20 g、炒白术15 g、枳壳10 g、茯苓30 g、酸枣仁15 g、合欢皮15 g、郁金15 g。随证加减：恶心呕吐重者，加竹茹12 g、姜半夏12 g;食欲减退者，加鸡内金15 g、砂仁6 g。结果显示，观察组客观有效率（ORR）为58.00%，明显高于对照组（44.00%，P<0.05）。表明在老年恶性肿瘤抑郁患者中应用加味甘麦大枣汤加减舒肝养心法能有效改善患者的抑郁症状。

3 现代药理学研究情况

国内学者对甘麦大枣汤治疗抑郁症的药效学及作用机制等方面开展研究。

3.1 抗抑郁疗效方面张秋雨等[23]用昆明小鼠动物实验研究百合地黄汤加甘麦大枣汤治疗抑郁的疗效。研究表明，百合地黄汤加甘麦大枣汤能显著缩短小鼠悬尾和游泳不动时间，具有较好的抗抑郁作用。向韵等[24]观察了甘麦大枣汤对实验小鼠活动及睡眠的影响，实验表明，灌胃给药甘麦大枣汤后小鼠活动明显增加，入睡时间缩短。甘麦大枣汤可提高小鼠的中枢兴奋性，且无不良反应。徐铭悦等[25]研究了甘麦大枣汤对郁证模型大鼠行为学特征的影响。甘麦大枣汤与氟西汀比较，各指标差异无统计学意义，表明甘麦大枣汤可通过影响模型大鼠的行为学特征，对郁证发挥治疗作用。夏宝妹等[26]观察中药越鞠甘麦大枣汤对产后抑郁母鼠的快速抗抑郁作用。结果表明中药方剂对产后抑郁小鼠模型具有与西药氯胺酮相似的快速抗抑郁作用。

3.2 作用机制张琦等[27]研究甘麦大枣汤加减方对抑郁大鼠神经递质的影响。结果表明，百地甘枣汤能增高脑内多巴胺的含量，以提高去甲肾上腺素的生成，达到治疗抑郁症的目的。此外，该方还能降低胆碱酯酶的活力，呈现拟胆碱能作用，起到宁心安神的作用。毕秀华[28]用甘麦大枣汤干预抑郁大鼠，探讨其行为学及脑内单胺递质影响。结果表明，甘麦大枣汤可显著改善抑郁大鼠行为特征，显著提高抑郁大鼠脑内神经递质5-HT和NE的活性和含量，从而达到抗抑郁的作用。且汤剂的剂量对神经递质的含量影响显著。孟盼等[29]用SD大鼠做实验，研究甘麦大枣汤对慢性应激抑郁模型大鼠下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴及海马显微结构的影响，探讨其可能的抗抑郁机制。结果表明，甘麦大枣汤能显著改善模型大鼠的抑郁样行为，其作用可能与调节HPA轴高亢，保护海马的损伤有关。

吴如燕[30]研究越鞠甘麦大枣汤对产后抑郁F1代小鼠成年期AKT-mTOR信号通路的干预作用。结果表明越鞠甘麦大枣汤快速上调产后抑郁F1代小鼠海马p-AKT、p-mTOR和p70S6K表达（P<0.05），但DISC1的表达未受到越鞠甘麦大枣汤影响。越鞠甘麦大枣汤可快速上调产后抑郁海马神经通路分子的表達，发挥抗抑郁作用。夏宝妹[31]研究发现，调控海马神经信号通路可能是中药越鞠甘麦大枣用于小鼠模型起到抗抑郁的机制之一。越鞠甘麦大枣汤能够抑制产后抑郁模型母鼠海马脑区的DISC1的蛋白异常表达，通过下调NR1，介导相关信号传递通路，促进相关底物的级联反应，增强神经可塑性，发挥快速抗抑郁作用。

吴如燕等[32]观察了甘麦大枣汤对子代抑郁症的快速疗效，并分析其对Akt及mTOR分子的影响。越鞠甘麦大枣汤方药组成：苍术、香附、神曲、栀子、川芎、炙甘草、淮小麦、大枣。结果表明，越鞠甘麦大枣汤可能通过上调Akt和mTOR表达，快速缓解子代抑郁样行为。

4 小结

国内学者对甘麦大枣汤的临床及药理学实验进行了较为广泛的研究，甘麦大枣汤治疗单纯抑郁症及躯体疾病共病的抑郁症具有良好的临床疗效，作用机制较为明确。在今后的工作中，希望研究者对甘麦大枣汤进行更加深入的研究，收集更多的临床样本，并加强实验中对患者的安全性监测，为该领域的学者提供更多的借鉴。

5 讨论

甘麦大枣汤是从汉代流传下来经典方，迄今为止一直应用于临床。国内学者对该方剂开展多项临床及现代药理学实验研究，我们对甘麦大枣汤治疗抑郁症的临床疗效及药理学作用机制进行梳理，结果显示甘麦大枣汤治疗单纯抑郁症，与躯体疾病共病的抑郁症等多种抑郁相关的疾病均有较为显著的疗效。

治疗抑郁症方面，甘麦大枣汤常加味或配伍其他方剂使用，常配伍的方剂如逍遥散、四逆散等。兼有失眠、纳差、气虚等加用其他中药。该方对于不同中医证型的抑郁症治疗效果均较显著。甘麦大枣汤治疗抑郁症总有效率大部分在90%以上。此外，甘麦大枣汤还可联合耳穴压豆等其他中医治疗方法治疗抑郁及抑郁伴发的相关疾病，如抑郁症伴失眠。

治疗躯体疾病共病的抑郁方面，临床常用甘麦大枣汤配伍其他方剂治疗脑卒中后抑郁，如四逆散，定志丸等。此外，甘麦大枣汤配合西药的治疗效果是确切的，如配合帕罗西汀，治疗效果显著，可以整体改善患者疾病和相关症状。常用甘麦大枣汤配伍归脾汤等方剂用于更年期抑郁。在治疗不同中医证型的更年期抑郁，如阳虚型更年期抑郁症方面，甘麦大枣汤加味起到了很好的治疗作用。此外，在治疗男性更年期综合征方面，甘麦大枣汤合六味地黄汤用于临床，疗效显著。治疗产后抑郁方面，有学者将甘麦大枣汤配伍柴胡疏肝散加减，治疗产后抑郁症疗效显著。此外，对于恶性肿瘤合并抑郁的患者，用甘麦大枣汤加味也能很好地改善症状。

药理学研究方面，国内多名研究者分别采用了不同的实验动物开展研究，如昆明小鼠，产后抑郁模型小鼠，郁证模型大鼠等。实验结果表明，甘麦大枣汤能影响模型动物的行为学特征，提高中枢兴奋性，显著改善既定的实验指标，有学者研究得出其具有与西药氯胺酮相似的快速抗抑郁作用的结论，值得临床使用和推广。

作用机制方面，研究显示，甘麦大枣汤对抑郁模型大鼠脑内神经递质有影响，能增高脑内多巴胺5-HT和NE等的含量及活性，调节HPA轴高亢。对产后抑郁症发生的神经信号通路有直接的干预作用。

参考文献

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